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TLL1变异与丙肝感染后肝癌相关

2017年03月31日

编译：Mackaay

来源：肿瘤资讯

在用抗病毒剂根除丙型肝炎病毒（HCV）后仍然存在发生肝细胞癌（HCC）的风险。此项研究通过随访与慢性HCV感染治疗后持续病毒学应答（SVR）患者HCC发生的相关遗传因素。结果显示了在TLL1的内含子中SNP rs17047200与治疗慢性HCV感染的患者中HCC发展之间的存在关联。

来自日本的研究人员报告，在根除丙型肝炎病毒（HCV）感染后，类胆碱样1（TLL1）基因中的单核苷酸多态性（SNP）与肝细胞癌（HCC）的发生相关。

“当我们通过将TLL1变体与其他不同的危险因素结合，构建不同模型用于预测轻度而非晚期肝纤维化患者的HCC时，在临床实践中，这些模型包括TLL1变体可用于预测实现持续病毒学应答（SVR）后HCC的发生，”来自名古屋市立大学医学研究生院的Yasuhito Tanaka解释道。

即使在SVR后，多达2％的患者在三年内发展成HCC，多达8.8％的患者在五年内发展为HCC，Tanaka博士和同事于2月3日在线发表了其研究结果。

该团队在日本患者中进行了全基因组关联研究（GWAS），以鉴定通过基于干扰素的根除治疗HCV后与HCC发生的相关遗传变异。

在2007年到2015年间，该研究从457名日本使用基于干扰素治疗慢性HCV感染的患者中提取基因组DNA。通过全基因组关联研究（GWAS），得到79个候选单核苷酸多态性。研究终点是HCC诊断或确认无HCC（在GWAS队列中直到2014年12月的随访检查）。该研究，通过分析由胆碱缺乏、L-氨基酸限定饮食引起的脂肪性肝炎的大鼠和由用四氯化碳引起肝损伤的小鼠模型的人肝星状细胞候选基因突变的表达水平。此外，还分析了不同阶段的纤维化或肿瘤慢性HCV感染患者与未感染HCV患者（对照）肝组织中的表达水平。

其结果发现，SNP rs17047200位于染色体4上TLL1的内含子中，在HCV根除后与HCC的发生具有最强的关联。在与rs17047200的强连锁不平衡中没有SNP，在TLL1的外显子或启动子区域中没有更多的关联。“值得注意的是，这些结果与HCV相关HCC（其中涉及MICA和DEPDC5）有很大不同，”Tanaka博士说。

在多变量分析中，rs17047200 AT / TT与发生HCC的风险相关（p = 0.008），增加78％。在轻度纤维化组中，大龄也是发生HCC的独立危险因素；在晚期纤维化组中，更高的治疗后甲胎蛋白（AFP）和更低的白蛋白水平是额外的风险因素。

在肝纤维化的两个大鼠模型中，TLL1的mRNA水平是增加，但是仅在一个模型中TLL1 mRNA水平与肝纤维化的进展相平行。在慢性丙型肝炎患者人群中，TLL1 mRNA水平也与肝纤维化的进展同时增加。

“这些数据首先显示使用体外和体内模型（NASH相关HCC模型）以及人类样本，TLL1 / Tll1表达与肝星状细胞（HSC）活化或肝纤维化进展之间存在关系，表明我们的结果可能有助于阐明肝纤维化和肿瘤发生的新机制，“Tanaka博士解释说。

Tanaka博士说：“对SVL治疗HCV感染后，TLL1 SNP的检测可能用于分选出有HCC风险的患者。 “当医生将TLL1 SNP的结果与其他不同的危险因素，如老年人，纤维化分期和高AFP结合起来时，在临床实践中可以改善SVR后HCC发生的预测准确性。

“口服干扰素（IFN）治疗方案结合直接作用的抗病毒药物正成为发达国家抗HCV治疗的标准，”他补充说。“未来的研究是必要的，以评估TLL1变异是否与实现SVR后无干扰素治疗后HCC发生相关。”

参考文献

Kentaro Matsuura et al. Genome-wide Association Study Identifies TLL1 Variant Associated With Development of Hepatocellular Carcinoma After Eradication of Hepatitis C Virus Infection. Gastroenterology.

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith