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JCO述评：Numbers or stations，从系统性到体化淋巴结清扫的演变

2017年03月15日

作者：张潮、刘思旸、钟文昭、吴一龙

来源：肿瘤资讯

淋巴结清扫一直是外科医生最为关注的话题之一，无论是预后预测或精准分期，淋巴结切除评估都必不可少，诚然围绕淋巴结站数以及清扫总数目依旧悬而未决。第八版TNM分期沿袭第七版，将解剖受侵程度（N1/N2，单站/多站）作为N分期标准，并没有纳入阳性淋巴结数目，而在其它瘤种如乳腺癌、结肠癌等，第七版AJCC肿瘤分期指南中明确指出转移淋巴结数目相较淋巴结转移分站能更好预测预后。既往也有大量关于肺癌淋巴结清扫数目的相关研究，尽管cutoff各异，但均得出the more the better这一看似commonsense的结论，随着examined LNs增多，阳性检出率随之提高进而指导治疗策略，得到更好生存获益。近期何建行教授团队梁文华等在JCO上发表探讨淋巴结送检数目与肺癌术后精准分期及生存预后关系的研究[2]，通过整合国内多中心肺癌数据库及美国SEER数据库，发现淋巴结采检数目与更准确的分期以及更好的生存获益正相关，同时充分运用统计学方法将16枚淋巴结作为采检节点。该研究为临床实践中淋巴结清扫质量提供了量化标准，探索中国及美国外科医师实践模式差异，同时16枚淋巴结是否合适作为one fit all标准成为热议。

鉴于前期在肺癌淋巴结清扫规范的临床研究基础，受Journal of Clinical Oncology杂志特邀，吴一龙教授团队对该研究撰写述评。述评对该研究对临床实践的启示、局限性以及后续深入方向进行了探讨，归结为以下三个方面。

Tremendous Divergence of Uncertainty

不同中心外科医生，病理医生对淋巴结的处理和评估均存在较大的异质性，而这种异质性在大样本数据下被放大，16枚的淋巴结计数节点基于系统性淋巴结采样抑或清扫，基于肺叶切除还是肺段切除，分站个数情况如何。

另外不同于胃肠道肿瘤、乳腺癌等，病理科医生观察到，由于存在碳沫沉积，肺癌淋巴结包膜相对易碎，且周围主要为纤维组织，术中钳夹易破碎，导致对淋巴结评估出现异议，可能存在低估淋巴结转移的情况，术中采取无抓持式 enbloc的淋巴结清扫方式，或许能减少fragment情况，同时另一方面强调enbloc切除重要性，包括对淋巴结周围脂肪组织的切除，以降低对N分期误判和医源播散。此外不同地区使用不同的淋巴结图谱同样带来了难以避免的异质性，造成分期迁移（stage shift），比如MD-ATS淋巴结图谱中第7站（隆突下淋巴结）在Naruke淋巴结图谱中包括了第7站与第10站，意味着基于MD-ATS淋巴结图谱判断为N2的患者，在Naruke图谱中可能会诊断为N1，因此今年IASLC委员会推荐在今后的研究中统一使用IASLC淋巴结图谱及淋巴结定义。

Anatomic midline ≠ Oncologic midline

Extent or Number only

Significant differences in survival between neighboring categories

新版的TNM分期尽管在T分期中作出了很大的调整，但N分期仍沿用第7版的定义，而且基于淋巴结分站情况确实能很好区分不同分期患者的预后，足见分站情况对评估N分期重要性，但该研究中无论是国内多中心肺癌数据库抑或是美国SEER肺癌数据均未明确指出分站清扫情况。另外对于淋巴结评估究竟是选择采样还是清扫，历时十年的多中心随机对照研究ACOSOG Z0030，由于其研究设计的特殊性，入组术前PET和EBUS/纵隔镜阴性的患者，得到了预期之中的阴性结果，系统性淋巴结清扫较系统性淋巴结采样未能显著提高生存获益，但鉴于该研究中采样组采取了广泛性采样的方式（extensive sampling），与部分淋巴结清扫相近似，因此该研究结果仍需进一步验证。既往的wu等大样本量研究同样在I-IIIA期患者中发现系统性淋巴结清扫较淋巴结采样提高生存[3]，此外相关研究表明即使在最大和第二大淋巴结未出现转移的情况下，较小淋巴结仍有1.14%-4%转移的可能性，推荐外科医生应更倾向于系统性淋巴结清扫而非单纯采样。目前临床常规系统淋巴结清扫包括N1和N2各三组淋巴结，而IASLC的淋巴结图谱推荐纵隔各站均需采样至少一枚淋巴结，右肺肿瘤需采样2R,4R,7,8和9站，左肺肿瘤需采样4L,5,6,7,8和9站，此外IASLC委员会还建议结合淋巴结转移站，单站转移/多站转移以及是否存在跳跃性转移三方面因素以进一步区分不同患者预后情况。

Individualized Lymph Nodes Dissection

基于淋巴结转移规律的探究，日本外科医生提出了选择性淋巴结清扫概念，针对不同叶的肿瘤采取不同的淋巴结清扫略，而非传统不加选择的“广泛清扫”，近年来随着低剂量螺旋CT（LDCT）筛查的普及，越来越多早期磨玻璃结节被发现，这部分小于2cm的惰性生长早期病灶更多被术后病理诊断为微浸润或是浸润前期病灶，行亚叶切除即可获得与肺叶切除相当的生存，对这部分肿瘤，采取系统性淋巴结清扫可能存在过度治疗，选择性淋巴结或许在一定程度上减少了手术时间、术后咳嗽及术后并发症，但是否改善生存仍有待进一步研究验证。此外在淋巴管生成调控方面也知之甚少，近期Nature上发表的关于脂肪酸为淋巴管供能辅助癌细胞扩散的研究，或许能为我们带来新的潜在转移预测指标或治疗靶点。

正如述评总结所提及，该研究从大样本数据趋势的角度，定义了术中淋巴结采检数目的量化标准，提出了令人关注的争议问题。但基于术后的病理评估，无法指导术前或术中治疗策略，因此术前通过EBUS或PET进一步明确N分期以指导后续治疗和淋巴清扫策略选择是尤为重要。

同时今后的研究应在统一淋巴结术中处理及病理评估基础上，结合肿瘤生物学行为包括个体肿瘤分子分型，GGO实性比例，病理亚型等探讨符合当今精准治疗时代下的个体化淋巴结切除。从系统淋巴结采样到个体化，淋巴结清扫的概念将螺旋式向上发展，期待未来纵深研究为该争议提供更有说服力的证据。

责任编辑：肿瘤资讯—宋小编

参考文献

[1] Wen-Zhao Zhong, Si-Yang Liu, and Yi-Long Wu. Numbers or Stations: From Systematic Sampling to Individualized Lymph Node Dissection in Non–Small-Cell Lung Cancer. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.8544; published at jco.org on March 6, 2017.

[2] Liang W, He J, Shen Y, et al: Impact of examined lymph node count on precise staging and long-term survival of resected non–small-cell lung cancer: A population study of the US SEER database and a Chinese multi-institutional registry. J Clin Oncol 10.1200/JCO.2016.67.5140 [epub ahead of print on December 28, 2016]

[3] Wu YL, Huang ZF, Wang SY, et al: A randomized trial of systematic nodal dissection in resectable non-small cell lung cancer. Lung Cancer 36:1-6, 2002

[4] Systemic tunnel dissection of mediastinal lymph nodes without clamping via uniportal video-assisted thoracoscopic surgery

2017年03月16日

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