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不同临床研究中反映索拉非尼治疗进展期肝癌有效性的差异

2017年03月16日

编译：王东亮哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

来源：肿瘤资讯

研究者从美国SEER数据库中检索索拉非尼治疗肝细胞癌患者的有效率及生存情况，侧面反映出了当前Ⅲ期临床研究的局限性，将来需要更多能够反映真实世界治疗情况的临床研究方可以更好的指导临床实践。

在临床实践中，很多药物的表现与临床研究中存在着显著差异，需要更多能够反映真实世界治疗情况的临床研究方可以更好的指导临床实践。

临床研究的结果一直是肿瘤领域内长期关注的核心问题，而临床研究中所体现的获益程度在临床实践中往往并不能完全重复，反而毒性在大样本人群中观察也会往往更重。临床研究在设计之初时，就注定了其所招募的患者生存期一般要长于临床实践，例如严格规定招募患者的入选与排除标准，设立患者不良反应的标准处理方法，项目参与医生需经过严格训练及患者除了经治医生之外还有其他人员在密切关注其多项指标、参数等等。此外，只有2-5%的成年患者曾参与过临床研究，这么低比例的人群可能无法准确反映整体人群的治疗情况(1-3)。这种情况在老年患者群体中尤显突出，老年肿瘤患者在整体人群中的比例很高，但这部分患者群体却几乎不被大多数临床研究所接纳（4-6）。美国国立癌症研究所有研究发现尽管美国有61%的患者年纪都是大于65岁，但所有的Ⅱ、Ⅲ期临床研究中仅有32%的老年患者参与其中（4）。这种现实情况必定会影响临床研究对老年患者的适用性，尤其是80%的医保受益人群年纪都是大于65岁（7）。

Sanoff等开展了一项研究，观察2008-2011年期间原发性肝癌医保患者应用索拉非尼的有效性如何（8）。研究者通过SEER数据库检索到了1532名未经治的原发性肝癌患者，27%接受了索拉非尼，其余患者从未接受过索拉非尼用于原发性肝癌的治疗。索拉非尼治疗组从用药开始计算的中位生存期为3个月。针对从诊断开始至少存活60天的807名患者的生存分析发现，索拉非尼治疗组为3个月，未经治组生存期为2个月，统计学无差异（8）。需要注意的是，这项观察性研究的数据要显著差于索拉非尼的标志性SHARP研究（Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol）中的结果（9）——索拉非尼对比安慰剂组OS为10.7 vs 7.9个月。

Sanoff等所做的观察性研究有如下特征：首先，研究者从SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）数据库，约覆盖了约30%的美国人群，得到了索拉非尼在真实世界中的数据，这样从更大样本量中得到的预后分析，比通常的单中心研究数据往往具有显著优势；其次，此观察性研究中所规定的基线特征与SHARP（9）研究类似，例如大多数患者均为男性、西方人群、丙型肝炎与酒精性相关肝细胞癌（表1），这样才可以与SHARP研究进行有效对比；最后，研究者仅统计了从诊断到死亡至少60天患者的生存期，尽量避免了其他因素对本研究的干扰。

正如研究者所提到的，该研究发现美国医保中进展期肝癌患者应用索拉非尼的中位总生存期仅有3个月应该是在一定前提下得到的结果，尤其是本研究招募的患者为之前未接受过任何治疗的群体，而SHARP研究中有将近50%的患者都接受过手术或者其他治疗的既往史（9），这部分患者的病情一般都是在标准复查监视下，并且肿瘤负荷往往不会很大，预后也会比那些初次诊断就需要索拉非尼治疗的患者要好一些。研究者的确也观察到了这些既往经过治疗的患者的总生存期在9个月左右，与SHARP研究结果十分接近（8）。

再有，尽管SEER数据库可以反映出真实世界临床实践中患者的有效率及预后，但仍有低估索拉非尼在理想条件下治疗医保患者疗效的可能。其中一个主要的原因是，临床医生通常会以FDA批准药物时的临床研究所采用的入排标准标准来治疗患者。例如，SHARP研究中招募的为肝功能Child-Pugh A级患者，但临床实践过程中，Child-Pugh B级患者并不罕见，而在另一项全球范围内的索拉非尼治疗肝细胞癌观察性研究（GIDEON）中，这个患者群体的中位总生存期仅为5.2个月（10）。由于SEER数据库中无法获得患者的Child-Pugh分级信息，所以，这项观察性研究中当然可能会包含这部分肝功能不佳、预后较差的患者（8）。而GIDEON研究是一样前瞻性、国际、多中心、非干预性研究，总计观察了3000多名不可切除的肝细胞癌患者，结果显示Child-Pugh分级A的患者群体中位生存期可达到13.6个月（10）。所以，这项全球性研究的生存结果可以印证SHARP研究的可靠性。SHARP研究中还有一项入组标准是临床实践中往往不具备的，那就是必须为组织学诊断的肝细胞癌，因为临床实践中往往仅通过影像学就可以诊断患者为肝癌（11），而在真实世界的临床环境中，的确会有一部分肝内胆管细胞癌会被诊断为肝细胞癌，并且这部分患者应用索拉非尼的效果不甚理想（12），这样就会稀释掉索拉非尼治疗肝细胞癌患者的临床获益。因此，为了探寻索拉非尼治疗老年肝癌患者的治疗效果的话，研究者应当考虑在SHARP研究中进行亚组分析，或者开展一项针对老年患者的前瞻性随机研究来探寻结果。早在1993年，美国就出台了健康法案，推荐临床研究招募更多的老年患者参与其中。但是由于老年人往往都存在着其他疾病，或者一些器官功能障碍（13），再或者由于临床医生（13，14）及交通、经济因素（15）等多个方面的因素，往往都影响着老年患者参与到临床研究当中。为了解决这些问题，一些关注于老年患者的研究正在进行当中。尽管这些研究的数目并不多，但仍处于增长趋势当中，从2001-2004年间的128项增长到2011-2014年间的415项（16）。而Ⅲ期研究的亚组分析中老年患者比例已经增长了两倍（14% vs 42%），尽管在这两个时间段期间，专注于老年人的Ⅲ期研究数量仅仅增长了5%。

总而言之，Sanoff等关注了临床研究的有效性及实用性（8），具体解决策略包括临床研究中招募更多的老年患者或设计、开展前瞻性、实用性研究，能够有适合老年患者的更宽泛的入组标准（17），这样才可以更佳地反应真实世界的临床实践，使临床研究的结果具备更好的可重复性及普遍性。类似的这种从大数据库获取临床实践中患者真实生存等信息的研究可以更好的帮助医生与患者之间做出决策，也有利于设计出更好的临床研究进而可使多方受益。

表1. 比较Sanoff进行的研究与SHARP研究中的基线特征

a Sanoff et al: 丙型肝炎患者，酒精性肝炎患者，乙型肝炎患者及其他危险因素；SHARP：患者仅有丙型肝炎，患者仅有酒精性肝炎，患者仅有乙型肝炎，患者仅有其他危险因素。

b SHARP研究提示血管浸润，但是并未包括多发病灶。

责任编辑：肿瘤资讯—宋小编

参考文献

http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2016-0349