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FinXX试验：卡培他滨联合多西他赛、表柔比星和环磷酰胺治疗早期乳腺癌

2017年03月08日

编译：peng wei

来源：肿瘤资讯

卡培他滨联合含紫杉醇或环磷酰胺的辅助化疗方案能够改善早期乳腺癌患者的生存么？在FinXX试验中（主要研究终点为无复发生存率-RFS），研究者们为我们解答了这一疑问。在一中位随访时间为10.3年的研究中，接受含卡培他滨的辅助化疗方案的患者的生存并未延长，除了探索性的亚群分析中的三阴乳腺癌（TNBC）患者。

介绍：卡培他滨，一个氟尿嘧啶的口服制剂，常用于晚期乳腺癌患者，但是不认为是标准的辅助化疗方案中的药物。卡培他滨在肝脏或肿瘤组织摄取后会转变为氟尿嘧啶。在临床前模型中，一些用于治疗乳腺癌的标准药物，如紫杉醇、多西他赛（T）和环磷酰胺(C)，提高肿瘤组织的胸苷磷酸化酶的浓度，联合使用卡培他滨可以增加疗效。但是，几个随机试验的数据表明，这可能是特殊。有些试验将卡培他滨作为早期乳腺癌的辅助或者新辅助治疗方案，但是结果并不理想。最近的CREATE-X研究，与未予以术后化疗的患者相比，在新辅助化疗和乳腺术后予以8周期单药卡培他滨，改善了患者DFS（无病生存率）和OS（总生存）。FinXX试验比较了T+CEF方案（多西他赛T+环磷酰胺C+表柔比星E+氟尿嘧啶F）与TX+CEX方案（多西他赛+卡培他滨+环磷酰胺+表柔比星+卡培他滨）。研究的结果已经公布了。中位随访时间为4.9年，两组的RFS（无复发生存率）未见明显差异，尽管HR值倾向于含卡培他滨组（HR=0.79,P=0.09）。令人奇怪的是，在探索性分析中，三阴性乳腺癌（TNBC）患者可以从卡培他滨获益。

方法

研究设计：FinXX（NC00114816）是一个随机的，3期的多中心的研究，包括20个在芬兰和瑞典中心。入组时间为2004年1月27至2007年5月29日。

参加者：患者PS评分<2分，18-65岁，入组时离手术时间不超过12周。组织学为浸润性乳腺癌，区域淋巴结（+）或者淋巴结（-）但是直径>20mm，PR（孕激素）受体（-）。有远处转移或接受过新辅助化疗的患者排除。

试验内容：该研究的主要终点为RFS（对侧乳腺癌和二次肿瘤应排除）。次要终点为治疗安全性，OS，乳腺癌特异性生存率。

患者按1：1的比例随机分入含卡培他滨组(TX-CEX)和对照组(T-CEF)，并根据腋窝淋巴结数目（≤3 vs >3）和HER2（+/-）进行随机分层分析。含卡培他滨组主要是接受3周期TX（T 60mg/m2,d1+X 900 mg/m2，BID,d1-d15）+3周期CEX(C 600 mg/m2 d1+ E 75 mg/m2, d1+X 900mg/m2, BID d1-15).卡培他滨开始于第一天化疗周期的晚上，结束于第15天的早上。而对照组主要是包括3周期T（60mg/m2,d1）+3周期CEF(C 600 mg/m2 d1+ E 75 mg/m2, d1+氟尿嘧啶 600mg/m2, d1)。在完成化疗后2个月内开始辅助内分泌治疗。是否予以放疗则是根据患者具体情况。化疗的不良反应的分级根据WHO标准。根据化疗毒性调整化疗剂量。当毒性不能耐受时，则予以替换：TX换为 CEX/ CEF, 多西他赛换为CEF, CEX 换为CEF/CE。

分期检查包括骨扫描，胸部CT，磁共振成像，或腹部B超。对于腋窝淋巴结>3个的患者是必须接受这些检查，其他的根据病人情况。血常规，生化常规是每周期前需完善的。随访时间为5年。

统计分析：该研究假设，在5年随访后，RFS可从83%提高为88.5%。研究招募时间估计为3.5年。根据意向治疗原则进行疗效分析。探索性亚组分析根据（腋窝淋巴结[≤3 or >3],ER[+或-],HER2,和根据雌激素受体和HER2进行分子分型）。组间的生存根据Kaplan-Meier法和校正的Cox比例风险模型。亚组分析包括治疗组，变量组，以及联合组。

研究结果

参与者：总参与者为1500名，753名为TX+CEX组，747名为T+CEF组。5名因不符合条件剔除。中位年龄为53岁，157名（11%）腋窝淋巴结阴性；1142名（76%）ER受体阳性；282（19%）HER2阳性。化疗完成后，可予以他莫昔芬，阿纳曲唑或其他内分泌治疗。在2005年5月后，HER2阳性患者可予以曲妥珠单抗。

有效性：在数据收集停止时，中位随访时间为10.3年（0.04-11.93年），无失访者。在T+CEF组和TX+CEX组中，复发或死亡的人数分别为184 (24.7%)，167 (22.2%)；出现局部复发为28 (3.8%) ，16 (2.1%)；出现远处转移为136 (18.3%) 和128(17.0%)。两组的RFS无差异（HR, 0.88; 95% CI, 0.71-1.08; P = .23）。在亚组分析中ER（-）和TNBC患者RFS情况，TX+CEX 优于T+CEF，以腋窝淋巴结数目或HER2状态的亚组分析中，RFS无差异。在随访中，264名患者死亡，T+CEF组和TX+CEX组分别为142 (19.0%)，122 (16.2%).在生存时间上，两组无差异。两组的二次肿瘤的发生情况基本相同。

分子分型组的有效性

根据激素受体情况激素受体（ER和/或PR阳性vs ER,PR阴性）和HER2（+/-）分为4组，TX+CEX组的TNBC患者RFS有明显差异(HR, 0.53; 95% CI, 0.31-0.92; P = .02)。除了TNBC患者在TX+CEX组中生存期延长外，其他组的OS是相似的。

在TNBC患者，在T+CEF组和TX+CEX组中，复发或死亡的人数分别为39 (35.8%)，20 (21.5%)。53名TNBC患者死亡（T+CEF组和TX+CEX组为35 [32.1%]；18 [19.4%]; P = .03）。

讨论

该研究主要是探讨包含卡培他滨的辅助方案对生存的影响以及根据激素受体和HER2受体分型比较T+CEF组和TX+CEX组的有效性。结果表明，含卡培他滨的化疗并不能显著延长RFS或OS，除了TNBC患者。由于TNBC疗效差，死亡率高，改善治疗是非常需要的，这一发现具有潜在的意义。除了FinXX (NCT00114816),我们还比较了其他7个含卡培他滨的辅助化疗和3个含卡培他滨的新辅助化疗的随机临床试验。试验结果不一致，CREATE-X试验是明显获益，而CALCB49907试验是比标准方案更差。但是，这些研究的设计本来就有差异，药物使用的种类，时间均不一样。

尽管在这些试验中并未特意去研究TNBC，但是TNBC的结果基本是统一的。美国肿瘤学组试验(NCT00089479)比较了AC+T和AC+TX，发现DFS无差异，但是OS在含X组中有提高，该研究同时总结了TNBC患者，含X的方案也改善生存(HR,0.62; 95% CI, 0.41-0.94)。在CREATE-X试验中，含X的方案也使TNBC获益。还有ABCSG-24，中国乳腺癌临床研究试验，结果均是类似的。这些试验均提示了卡培他滨可能在TNBC的辅助治疗上使患者获益。但是原因尚不清楚。有些数据提示密集方案在激素受体阴性的乳腺癌患者是有效的。由于卡培他滨是每日口服使用，可能会导致（1）强化化疗；（2）氟尿嘧啶作用于肿瘤的时间延长；（3）瘤内的氟尿嘧啶浓度增高。由于TNBC患者DNA修复基因的突变（如BRCA1和BRCA2失活，ATM和TP53突变）导致不能进行DNA修复，从而使肿瘤对卡培他滨敏感。

由于该研究的目的不是评估化疗毒性。所以就简单的说一下，TX+CEX组的患者出现了更多的卡培他滨相关毒性反应，如口腔炎、手足综合征、腹泻，而T+CEF组的患者更多的出现中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少症，肌肉痛，闭经，可能是由于多西他赛的药物剂量较高导致的。较多的TX+CEX组的患者不能坚持完成计划周期的化疗，原因就是不良反应更多。TX+CEX组中完成了6周期化疗的患者是因为将卡培他滨换成了别的药物。TX+CEX可能更易被高风险的患者接受，如TNBC。通过更有效的咨询或剂量调整可提高患者对TX+CEX方案的耐受性。

总结

与T+CEF相比，联合使用卡培他滨+多西他赛+表柔比星+环磷酰胺的方案并不能延长PFS或OS。研究发现，TNBC患者可从TX+CEX获益，但是由于是探索性研究，结果尚需理性对待。卡培他滨在早期乳腺癌的辅助治疗中地位尚不明确，一些在研的试验，如CIBOMA试验 (NCT00130533)可能能够提供进一步的指导。

小编意见：该研究主要是探讨了卡培他滨在早期乳腺癌的辅助化疗方案中的地位。但是这个研究有一定的局限性，探索性的生存分析的组数规格较小（只有4组，且样本量不大）,且患者ER/PR表达率较低（1%-10%），这一类就常被认为是激素受体阴性的肿瘤。该研究采用的化疗方案主要是标准的密集型方案，是否可以考虑卡培他滨联合其他的化疗方案呢?虽然目前有好几个不同的研究来探讨卡培他滨是否能使早期乳腺癌患者获益，但结果是不一样的，因此，仍需要更多的研究来得出最终的结论。

责任编辑：肿瘤资讯—宋小编

参考文献

Adjuvant Capecitabine in Combination With Docetaxel, Epirubicin, and Cyclophosphamide for Early Breast Cancer The Randomized Clinical FinXX Trial

Heikki Joensuu, MD1; Pirkko-Liisa Kellokumpu-Lehtinen, MD2; Riikka Huovinen, MD3; et al

JAMA Oncol. Published online March 2, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2016.6120

2017年03月08日

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到了也没有说出个新的结论，抄抄了事，白看了。。