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少即是多？早期HER2阳性乳腺癌的非强化治疗

2017年03月03日

编译：宋小编

来源：肿瘤资讯

最近，Lancet Oncology上，Antonio Llombart-Cussac等报告了PAMELA试验的结果：HER2富集亚型可作为早期HER2阳性乳腺癌未化疗患者接受曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗后病理学完全缓解的预测因素。PAMELA试验为我们揭示了仅需要HER2抑制剂实现病理学完全缓解的肿瘤类型。这些临床试验对于研究在早期HER2阳性乳腺癌患者中的非强化治疗大有裨益。

乳腺癌非强化治疗的目标令人称许。目前，少部分侵袭性乳腺癌和腋窝手术需要实现更佳的治疗结局，而基因检测可以帮助确定哪些患者可无需接受辅助化疗。尽管目前在接受靶向治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者中，化疗仍然是支柱，但这些患者中的非强化治疗正受到越来越多的关注。如今，以非蒽环类为基础的化疗是标准治疗的一部分，其较短的化疗疗程适用于早期、淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌患者的治疗管理。

最近，Lancet Oncology上，Antonio Llombart-Cussac和他的同事报告了PAMELA试验的结果。该研究摘要如下：

背景 HER2阳性乳腺癌由4个内在的分子亚型组成，即：luminal A、luminal B、HER-2富集、基底样和正常乳腺样亚型组成，而HER2富集对EGFR-HER2路径具有最强的激活作用。该研究的目的旨在验证以下假设：具有HER2富集亚型的乳腺癌患者将从大部分的双HER2阻断治疗中获益。

方法 PAMELA是一项在西班牙19座医院中完成的非随机、单组、开放性、II期临床试验。研究所纳入的女性均为先前未接受过治疗，被机构证实为HER2阳性、I-IIIA期侵袭性乳腺癌患者，年龄均≥18岁，同时试验未考虑患者的激素受体状态。患者均给予了18周的拉帕替尼（1000mg/天，po）和曲妥珠单抗（初始负荷剂量8mg/kg，随后每3周给予6mg/kg,iv）治疗；激素受体阳性患者另外给予了来曲唑（2.5mg/天，po(绝经期女性)）或他莫昔芬（20mg/天,po(绝经前期)）。手术在研究治疗末次给药后的1-3周内完成。肿瘤活检样本分别在基线和第14天时采集，内在的分子亚型使用PAM50基因表达分析测定。主要研究终点为HER2富集亚型预测手术期间病理学完全缓解的能力。研究的主要结局在可评价的人群中（即：能够获取最初肿瘤活检样本并未接受过明确手术的所有患者）进行评估，安全性在至少接受了一部分研究治疗的所有患者中进行。该研究在ClinicalTrials.gov登记注册，编号NCT01973660。

发现在2013年10月28日至2015年11月26日期间，研究共招募了151例患者，这其中有14例（9%）中断了治疗，剩余的131例（91%）按计划完成了所有治疗。在基线时，大部分患者具有HER2富集亚型（101例（67%）），其次分别为luminal A（22例（15%））、luminal B（16例（11%））、基底样（9例（6%））和正常样（3（2%））亚型。在手术期间，151例患者中有46例（30%，95% CI 23-39）获得病理学完全缓解。同时，在101例HER2富集亚型和50例非HER2富集亚型患者中分别有41例（41%，31-51）和5例（10%，4-23）在手术期间达到了病理学完全缓解（OR 6.2，95%CI 2.3-16.8;P=0.0004）。

阐释 HER2富集亚型可以帮助确定HER2阳性乳腺癌患者中谁更有可能从双HER2阻断治疗中获益。

点评先前，已有研究结果表明，HER2阳性乳腺癌患者亚组对HER2抑制剂可能仅有次优的反应，另外增加内分泌治疗并未获得改善。该项PAMELA试验为我们提供了一个可能的生物标志物以了解中间缘由——通过PAM50基因表达分析测定的非HER2富集亚型。

那么，我们是否可以安全的忽略掉手术前接受化疗的HER2阳性乳腺癌患者？KRISTINE试验（n=444）中，接受新辅助多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗（55.7%，95% CI 48.8-62.3）的患者较T-DM1+帕妥珠单抗而未接受化疗方案（44.4%，37.8-51.2；P=0.016）患者的病理学完全反应率更高。WSG-ADAPT试验显示，在134例HER2阳性、激素受体阳性早期乳腺癌患者中，使用T-DM1±内分泌治疗12周所致的病理学完全缓解率约为41-46%，接受曲妥珠单抗+内分泌治疗组为7%。

基于以上这些发现，我们不能对所有HER2阳性乳腺癌患者推荐非化疗方案。然而，PAMELA试验为我们提供了一个有价值的见解：这样一个方案是如何可被用于那些倾向非化疗选择的患者，或者在这些患者中，哪些并不适合化疗。

PAMELA试验为我们揭示了仅需要HER2抑制剂实现病理学完全缓解的肿瘤类型。然而，除了化疗，在肿瘤中还有什么对于仅使用HER2抑制剂实现病理学完全缓解有帮助而又未被预测？是不是更多的化疗，更全的内分泌、Her2抑制剂？对于提高生存结局，病理学完全缓解是一个很有效的替代指标，当然，我们仍然需要更进一步的研究来评估内在的分子亚型。这些临床试验对于研究在早期HER2阳性乳腺癌患者中的非强化治疗大有裨益。

责任编辑：肿瘤资讯—宋小编

参考文献

1、HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer (PAMELA): an open-label, single-group, multicentre, phase 2 trial. Published online February 23, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30021-9

2、Less is more? De-intensifi cation of therapy for early-stage HER2-positive breast cancer.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147020451730150X