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【JCO】乳腺癌术后放疗心脏毒性如何预测？

2017年02月27日

编译：Riesling

来源：肿瘤资讯

尽管乳腺癌术后辅助放疗可以提高局部控制率，延长患者的总生存，但放疗引发的心脏毒性近年来引发了大家的关注。2013年，Darby等在《新英格兰杂志》发表了相关研究，证实了平均心脏剂量和急性冠脉事件的线性相关性，并构建了预测模型。近期发表在《JCO》杂志的文章，在新的乳腺癌队列中，进一步验证了这一模型，并提出了更优化的预测模型。

背景

近年来，随着乳腺癌发病率的升高，癌症筛查和治疗手段的进步，乳腺癌幸存者的人数越来越多。尽管乳腺癌术后辅助放疗可以提高局部控制率，延长患者的总生存，但放疗引发的心脏毒性不容忽视。乳腺癌幸存者放疗引发的长期心脏毒性成为近年来的研究热点。2013年，Darby等的研究显示平均心脏剂量（mean heart dose，MHD）和急性冠状动脉事件（acute coronary event，ACE）发生率之间存在相关性。在整个随访期中，MHD每增加1Gy，主要ACE的发病风险增加7.4%；在放疗后头9年，MHD每增加1Gy，ACE的发病风险增加16%。然而，这一研究存在一些局限性：该研究是病理对照研究，采用的是目前已经过时的放疗设备，根据二维数据来估算MHD。基于此开展了本研究，主要目的如下：第一，在一个连续的乳腺癌队列中，基于3维适形放疗技术来进一步验证Darby研究的结果；第二，探索其他可能的剂量分布参数更好的预测放疗后的ACE风险。

方法

连续入组了从2005年1月到2008年12月，I-III期保乳术后接受放疗的女性乳腺癌患者。纳入研究的患者需有基于CT的放疗计划数据，排出既往有其他肿瘤病史或既往接受过放疗或新辅助化疗的患者。主要终点指标为ACE，定义为放疗后诊断有心肌梗死，冠状动脉重建术或缺血性心脏病导致的死亡。同时记录了患者治疗前的危险因素，包括：既往缺血性或其他心脏疾病病史，高血压，慢性阻塞性肺疾病，肺栓塞，糖尿病，目前吸烟状态，BMI≥30kg／m2。本研究的终点指标和治疗前的危险因素均与Darby的研究相似。

结果

1.主要研究结果

研究共纳入910例患者，中位年龄为59岁，基线状态时，超过一半的患者有1个或以上的ACEs危险因素。中位随访时间为7.6年。在随访期间，共30例（3.3%）患者发生ACE，其中1例患者死于缺血性心脏病。在头5年诊断为ACEs的患者17例，第5年和第9年的累积ACEs发病率分布为1.9%（95%CI，0.9%-2.9%）和3.9%（95%CI，2.3%-5.5%）。

2. 验证模型

为进一步验证Darby的预测模型，在多变量Cox回归模型中，纳入了相同的预后因子，如年龄，平均心脏剂量，治疗前的ACEs危险因素，结果显示，在放疗后前9年，平均心脏剂量每增加1Gy，累积的ACEs发病率增加16.5%（P=0.042）。研究同时还评估放疗后前5年的ACEs发病风险，结果显示，平均心脏剂量每增加1Gy，累积的ACEs发病率增加24.6%。

3. 模型优化

为发现最相关的剂量分布参数，研究者对比了ACEs发病者和未发病者每个心脏亚结构的平均剂量分布参数，如下图1所示，发现两组患者LV-V5（左室照射剂量≥5Gy的比例）的差异最大。在单变量Cox回归模型分析中发现，LV-V5与ACEs的累积发病率显著相关：HR=1.016（95%CI，1.002-1.030；P=0.016）。基于这一强相关性，研究者将LV-V5纳入预测模型，采用LV-V5替代MHD，进一步优化了NTCP模型的预测效能（C-statistic=0.80）。

图1. ACEs发病者和未发病者平均剂量分布参数的对比和两组患者的差值。

4. 放疗相关的额外累积ACEs发病风险：随访9年后，放疗相关的ACE额外累积风险为1.13%，即在这个队列中， 10例患者的ACE是由放疗引发的。图2和图3分别显示了基于平均心脏剂量和LV-V5的额外ACEs发病风险。

图2. 基于平均心脏剂量的额外ACEs发病风险：无ACEs危险因素（A）和有ACEs危险因素（B）。

图3. 基于LV-V5的额外ACEs发病风险：无ACEs危险因素（A）；有糖尿病史（B）；有高血压史（C）；有缺血性心脏病史（D）。

结论

这是继Darby发表预测模型后，第一个独立的基于单个患者3D CT进行放疗设计的队列验证研究。本研究验证了Darby的研究结果，且研究者发现采用LV-V5替代MHD可以进一步提高预测模型的效能。同时这一研究也提示我们，应该关注乳腺癌术后放疗的心脏保护，减低心脏的照射剂量，减少相关并发症。

点评

在本文刊登同期邀请了哈佛医学院Abram Recht进行述评。近20年来，放疗是否增加心脏疾病的患病风险一直存在争议。 2013年Darby等发表在NEJM杂志的大样本量病例对照研究，通过回顾分析1958-2001年瑞典和丹麦2000多例女性的病例数据，首次在大样本量数据上确立了放疗剂量和心脏疾病风险的关系。研究结果显示平均心脏剂量和主要冠状动脉疾病疾病直接存在线性相关，在均衡了患者既往的心脏疾病危险因素，如高血压和糖尿病后，这一相关性仍然存在。但需要注意的是，这一研究中的纳入患者的时间跨度较长，这一期间放疗技术和剂量均发生了显著的变化，虽然研究者也试图转化为采用等效剂量来进行分析，但这一剂量转化对心脏的效应是否相同未得到验证。此外，患者心脏体积和所接受的照射剂量是通过单一CI扫描所获的解剖区域体积估算的，而非现在常规所用的CT模拟技术。总体而言，这一研究的可信度需要被验证。

在本期发布的van den Bogaard等的研究，是第一个采用统一的放疗技术，且使用CT模拟来计算患者的心脏剂量参数的研究，同时研究者还详细记录了患者的心脏疾病危险因素，如既往缺血性或其他心脏疾病病史，高血压，慢性阻塞性肺疾病，肺栓塞，糖尿病，目前吸烟状态，BMI≥30kg／m^2. 中位随访7.6年后，910例患者中共记录到30个急性心脏事件（如心肌梗死，冠状动脉重建术或缺血性心脏病导致的死亡），其中11个致命性的。在头9年，放疗后累积的心脏病事件发生率为3.9%，其中1.1%是放疗相关的。平均心脏剂量每增加1Gy，心脏疾病的患病风险增加16.5%，这与既往Darby等的研究结果相当（0-4年为16.3%，5-9年15.5%）。在这一研究中，作者还发现，在综合考虑了患者糖尿病、高血压和既往缺血性心脏病事件的病史后，左室照射剂量≥5Gy的比例相比于平均心脏剂量能够更加精准的预测心脏疾病患病风险。

然而，这一研究同样有局限性。首先，整体人群中，心脏疾病发生率很低，因此左室照射剂量≥5Gy的比例作为预测因子需要得到更多研究的验证。其次，研究的随访事件较短，10年及以上患者的心脏疾病风险未知。在Darby的研究中发现，第10-19年，每增加1个Gy的平均心脏剂量的风险低于前10年，但20年及以后，患病风险又会增加。此外，其他的研究显示，放疗后前5年并不增加心脏患病风险，仅在6-10年后才显示出较小的效应。由此可知，心脏疾病患病风险和最佳的放疗剂量预测参数在不同时期可能不一。最后，无论是Darby还是Groningen的研究，均未能计算不增加心脏疾病患病风险的放疗剂量阈值。这是一个非常重要且实际的问题。

此外，需要注意的问题是，放疗相关的实际心脏疾病患病风险可能比Groningen研究报道的低，这一研究中，左室平均心脏剂量为4.44Gy，这一数据远高于San Francisco study的数据2.14Gy。此外，技术的的改进，如采用深呼吸屏住呼吸或俯卧位照射可以进一步减少放疗剂量。本研究中，研究者基于相关放疗参数来预测患者额外的心脏疾病风险，是一个很好的研究方法，但仍需要更多研究的进一步支持，期待未来可以真正转化为有临床意义的实际应用。

参考文献：

1.van den Bogaard VAB, Ta BDP, van der Schaff A, et al: Validation and modification of a prediction model for acute cardiac events in patients with breast cancer treated with radiotherapy based on three-dimensional dose distributions to cardiac substructures. J Clin Oncol doi:10.1200/JCO.2016.69.8480

2. Abram Recht. Radiation-Induced Heart Disease After Breast Cancer Treatment: How Big a Problem, and How Much Can—and Should—We Try to Reduce It?

J Clin Oncol DOI: 10.1200/JCO.2016.71.4113;

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith