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【新药】阿斯利康乳腺癌新药3期临床结果良好

2017年02月18日

整理：药明康德

来源：药明康德

2月17日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布其3期OLYMPIAD临床试验取得积极结果，该研究比较了Lynparza（olaparib）片剂（300mg每日两次）与医生选择的标准护理化疗方案治疗具有生殖系BRCA1或BRCA2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者。与接受化疗（卡培他滨、长春瑞滨或艾日布林）的患者相比，使用Lynparza治疗的患者在无进展生存期（PFS）上显示出统计学显著和临床上有意义的改善。

大约八分之一的妇女被诊断患有乳腺癌。在这些患者中，大约三分之一被诊断为疾病的转移阶段或进展到疾病的转移阶段。尽管在过去三十年中治疗选择逐步增加，但是对于诊断为转移性乳腺癌的患者目前尚未有有效治愈手段。因此，治疗的主要目的是尽可能长地减缓疾病的进展，改善或至少维持患者的生活质量。

BRCA1和BRCA2是产生负责修复受损DNA的蛋白质的人类基因，并且在维持细胞的遗传稳定性方面发挥重要作用。当这些基因中的任一个被突变或改变，使得其蛋白质产物不被制造或不能正确地起作用之时，DNA损伤便不能被适当地修复。因此，细胞更可能发展额外的遗传改变，可导致癌症。BRCA1和BRCA2中的特异性遗传突变增加了女性乳腺癌和卵巢癌的风险，并且它们与几种另外类型的癌症的风险增加相关。BRCA1和BRCA2突变约占遗传性乳腺癌的20％至25％；约占所有乳腺癌的5％至10％。此外，BRCA1和BRCA2突变占卵巢癌总数的15％左右。

Lynparza（olaparib）是一种创新的领域内首个（first-in-class）口服聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可以利用肿瘤DNA损伤反应（DDR）信号通路缺陷优先杀伤癌细胞。Lynparza是AstraZeneca在业界制造领先的针对癌细胞中DNA损伤反应（DDR）机制的化合物产品系列之基础。Lynparza目前被欧盟监管卫生当局批准单一疗法用于维持治疗铂敏感复发性BRCA突变（生殖系和/或体细胞）高级浆液性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的成人患者，他们对铂类化疗有响应（完全或部分）。它也被批准在美国作为单药治疗用于有害或可疑有害的生殖系BRCA突变（如通过FDA-检测）晚期卵巢癌的患者，她们已经用过三个或更多个化疗治疗方案。

上述OLYMPIAD是一项随机、多中心3期临床试验，用于评估Lynparza（300 mg每日两次）302名HER2阴性转移性乳腺癌患者中对比“医生选择”的化疗方案（卡培他滨、长春瑞滨、艾日布林）的疗效和安全性，这些病人的BRCA2突变被预测或怀疑是有害的。这项国际型研究在欧洲、亚洲、北美洲和南美洲的19个国家中进行。试验的主要终点是通过盲性独立中心评价（BICR）测量的无进展生存（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、第二次进展或死亡时间（PFS2）、客观缓解率（ORR）和对健康相关生活质量的影响（HRQoL）。OLYMPIAD研究的初步结果表明，Lynparza的安全性与以前的研究一致。

对OLYMPIAD数据的全面评估正在进行，并且详细结果将在即将召开的医学会议上得以报告。AstraZeneca致力与监管机构合作，使Lynparza可早日用于这种类型的乳腺癌患者。

阿斯利康公司负责全球药物发展执行副总裁兼首席医疗官Sean Bohen博士说：“这些结果对于BRCA突变转移性乳腺癌患者是一个积极的消息，BRCA突变性转移性乳腺癌是一种具有高度未满足需求的疾病，并且这是第一个卵巢癌之外的良好3期PARP抑制剂数据。这对我们广泛产品组合的发展是非常鼓舞人心的，其目的是通过靶向DNA损伤反应途径来治疗多种癌症。”

在OlympiAD研究获得积极新发现之时，分子诊断和个体化医疗的领军人物之一Myriad Genetics公司也宣布，其BRACAnalysisCDx伴随诊断测试在研究中成功地确定HER2阴性转移性乳腺癌患者的BRCA突变，他们有了与针对PARP抑制剂Lynparza的改善反应。

在该研究的302名患者中，98％（297/302）通过Myriad的FDA批准的BRACAnalysis CDx试验测定对生殖系BRCA1/2突变测试为阳性。结果表明，与用医生选择方案相比，用Lynparza治疗的BRCA突变患者的无进展生存期获得统计学显著改善。

Myriad和阿斯利康公司的合作始于2007年，这项合作旨在开发一个新型的伴随诊断测试，以确定适合olaparib治疗的候选患者。2014年12月，BRACAnalysis CDx获得了FDA批准，以帮助识别晚期卵巢癌患者，用olaparib进行四线治疗。 BRACAnalysis CDx是Myriad的第一个获得FDA批准的伴随诊断，也是史上是第一个通过FDA审查和批准的实验室开发的测试。

BRACAnalysis CDx是一种体外诊断，用于使用从EDTA收集的全血标本中获得的基因组DNA，然后定性检测和分类BRCA1和BRCA2基因的蛋白质编码区和内含子/外显子边界中的变体。通过聚合酶链反应（PCR）和Sanger测序来鉴定单个核苷酸变体和小的插入和缺失突变。大片段的BRCA1和BRCA2中缺失和重复可使用多重PCR检测。

“我们相信OlympiAD试验的结果支持了使用BRACAnalysis CDx检测的优势，以帮助决定转移性乳腺癌的治疗，并可将其扩大到可从BRCA测试中受益的患者人群”，Myriad Genetic Laboratories的首席医学官Johnathan Lancaster博士说道：“这项研究强调了Myriad对我们制药合作伙伴的承诺，以及推进个体化医疗领域，为患者提供新的有效治疗选择。”

Lynparza provided a statistically-significant improvement in progression-free survival compared to chemotherapy

First positive randomised trial to evaluate the efficacy and safety of a PARP inhibitor beyond ovarian cancer

17 February 2017

AstraZeneca today announced positive results from its Phase III OLYMPIAD trial comparing Lynparza (olaparib) tablets (300mg twice daily) to physician’s choice of a standard of care chemotherapy in the treatment of patients with HER2-negative metastatic breast cancer harbouring germline BRCA1 or BRCA2 mutations. Patients treated with Lynparza showed a statistically-significant and clinically-meaningful improvement in progression-free survival (PFS) compared with those who received chemotherapy (capecitabine, vinorelbine or eribulin).

Sean Bohen, Executive Vice President, Global Medicines Development and Chief Medical Officer at AstraZeneca, said: “These results are positive news for patients with BRCA-mutated metastatic breast cancer, a disease with a high unmet need, and are the first positive Phase III data for a PARP inhibitor beyond ovarian cancer. This is highly encouraging for the development of our broad portfolio which aims to treat multiple cancers by targeting DNA damage response pathways.”

Initial findings from the OLYMPIAD study indicate that the safety profile of Lynparza was consistent with previous studies.

A full evaluation of the OLYMPIAD data is ongoing and the results will be submitted for presentation at a forthcoming medical meeting. AstraZeneca will be working with regulatory authorities to make Lynparza available to patients with this type of breast cancer.

参考文献：

[1] AstraZeneca PLC Investors Pumped as Breast Cancer Drug Sails Through Phase III Trial

[2] Lynparza meets primary endpoint in Phase III trial in BRCA-mutated metastatic breast cancer

[3] Myriad Genetics (MYGN)’s Bracanalysis CDx Test Successfully Identified Metastatic Breast Cancer Patients With Improved Outcomes From AstraZeneca PLC (AZN)'s PARP Inhibitor, Olaparib

编辑：肿瘤资讯-小编