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这种淋巴瘤靶向治疗效果一般？用药物促使它表型复原！

2017年02月02日

编译：王强

来源：肿瘤资讯

经典型霍奇金淋巴瘤起源于B细胞，但却不表达B细胞特异性基因产物，对B细胞特异性靶向治疗效果也一般。柏林大学夏里特医学院Schmitt教授等在具有CD19受体的cHL细胞系中对28000多种化合物进行了药理学筛选，确定出可以促使B细胞表型重新表达的药物，并对治疗相关问题进行了探索。

经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种大部分患者有望治愈的恶性疾病，但表现为原发耐药或复发时则比较棘手。不过，其恶性表型具有可塑性，因此对B细胞特异性靶向治疗效果一般。此外尽管cHL起源于B细胞，但却不表达B细胞特异性基因产物如CD19、CD20、B细胞受体（BCR）及相关成分如CD79a、CD79b。

此前报道认为通过启动子超甲基化及组蛋白去乙酰化使得B细胞特异性基因出现表观遗传学压制，以及B细胞特异性转录因子表达异常，均可促进cHL中B细胞表型的丢失。恢复B细胞表型可能不仅会纠正关键的恶性特征，还可使得cHL对某些治疗更加敏感，如临床已证实的针对B细胞表面受体的抗体治疗，或干预B细胞受体信号的小分子化合物治疗。

根据这些理论，柏林大学夏里特医学院Schmitt教授等在具有CD19受体的cHL细胞系中对28000多种化合物进行了药理学筛选，确定出可以促使B细胞表型重新表达的药物。所用细胞系有KM-H2、L428、L540、L591、L1236、SUP-HD1、U-HO1、HDLM-2（均为cHL），以及SU-DHL4、SU-DHL5、SU-DHL10、BL60、Daudi、Karpas422、Namalwa（均为B细胞非霍奇金淋巴瘤），此外还有Nalm6（前B细胞型急性淋巴细胞性白血病）。

结果表明，所有cHL细胞系中B细胞特异性基因产物丢失的同时，CD19启动子活性显著降低。经高通量筛选，有三种化合物可以显著增强cHL细胞系中CD19的转录。

经染色质免疫共沉淀为主的分析表明，其中两种与CD19启动子中异染色质区向常染色质丰富转变有关，发生这一转变后，B细胞特异性转录因子可以更容易的驱动相关基因表达。其机制与转录抑制性赖氨酸9-三甲基化组蛋白H3的水平降低有关。

此外，治疗白血病的全反式维甲酸及三氧化二砷（ATO）也可使得沉默的B细胞转录过程复原，并减少cHL细胞系的变异性。与筛查出来的化合物联合应用时，三氧化二砷使得CD20抗原性重新表达，可以使得cHL细胞出现CD20抗体介导的凋亡而进一步起到治疗作用。B细胞表型的恢复还可以使得cHL细胞对B细胞非霍奇金淋巴瘤敏感的小分子抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）及艾代拉利司（Idelalisib）治疗有效。

译者感触：

与其说青蒿成就了屠呦呦、砒霜成就了陈竺，不如说二位专家的努力成就了这两种药。读到本文，除恢复B细胞表型这一思路外，从28000多种化合物中筛选出3种可能有效成分，这一做法也值得我们学习。抗肿瘤之路，任重，而道远……

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参考文献：

Jing Du, et al. Pharmacological restoration and therapeutic targeting of the B-cell phenotype in classical Hodgkin lymphoma. Blood 2017 129:71-81

责任编辑：肿瘤资讯-萧峰