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一文读懂：小细胞肺癌治疗决策

2017年01月30日

编译：Stone

来源：ThoracicSurgery

纵隔淋巴结分期对于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗决策至关重要。

1. 小细胞肺癌外科治疗进展

外科手术在小细胞肺癌治疗中的作用存在很大争议。在化疗广泛用于临床之前，手术是肺癌的主要治疗手段，但小细胞肺癌患者的预后明显较其他组织学类型肺癌差。

此后的两项前瞻性随机对照研究分别比较了单纯放疗与手术、诱导化疗+手术或局部放疗对局限期小细胞肺癌的作用，均发现手术组患者预后较差，这两项研究结果的影响深远，由此将小细胞肺癌确定为非手术治疗的疾病。

但限于当时的技术条件，上述两项研究存在一些不足之处，例如缺乏CT、PET-CT等检查方法，造成术前分期不够准确；此外，多数患者并未能实施完全的纵隔淋巴结的清扫，影响了分期的准确性。

尽管小细胞肺癌对化疗敏感，患者的长期生存依然不尽如人意。对于局限期患者，即使联合局部放疗，依然有1/4~1/3的患者因局部病变复发而进展。鉴于此，部分小细胞肺癌患者依然需采取诸如外科手术在内的局部控制手段，以减少复发。

近年来，欧美国家一些大型数据库的回顾性分析结果为外科手术在小细胞肺癌治疗中的作用提供了依据。Yu等总结了1998-2004年间美国流行病学和最终结果评价监督（SEER）数据库中1,560例I期小细胞肺癌病例的资料，其中247例患者（15.8%）接受了肺叶切除，这部分患者五年生存率达50.3%，同一人群中接受胸部放疗的636例（40.8%）患者5年生存率仅14.9%。

Schreiber等回顾了SEER数据库中1988-2002年间的局限期小细胞肺癌患者共14,179例，接受手术治疗者863例，5年生存率为34.6%，远高于非手术患者的9.9%（P＜0.001），手术与非手术患者中位生存期分别为28个月与13个月。

Lüchtenborg等对英国的国家癌症数据库（National Cancer Data Repository，NCDR）中1998-2009年的肺癌病例进行分析，共纳入359,873例肺癌患者，其中小细胞肺癌45,848例（13%），仅465例（1%）接受手术治疗，小细胞肺癌（31% vs. 3.08%）与非小细胞肺癌（45% vs. 2.72%）呈现相同的趋势，手术患者远期预后均优于非手术患者（图1）。

虽然上述这些回顾性研究存在诸多不足之处，依然可提示外科手术在特定小细胞肺癌患者治疗中的重要价值，部分患者甚至可获得临床治愈的机会。

图1. 手术及未手术小细胞及非小细胞肺癌患者的转归（引自：Luchtenborg M, et al. Thorax 2014;69:269-73）

手术在小细胞肺癌治疗中具有一定作用，但早期的实践经历已经证明单纯依靠手术并不足以改善患者预后。退伍军人署外科肿瘤组（VASOG）一项纳入132例患者的临床研究，对比了手术联合辅助化疗与单纯手术治疗局限期小细胞肺癌的结果，联合治疗组5年生存率达80.8%，而单纯手术组仅38.1%。此后的多项回顾性研究均证实了术后辅助化疗±放疗可使局限期患者总体5年生存率达31%-57%。

化疗疗程选择上，6周期化疗并未较4周期化疗更具生存优势，反而增加了毒性反应。在手术方式的选择上，现有研究中对I期病变多采用肺叶切除，而III期病变则多采用全肺切除，这可能也与全肺切除患者预后明显较肺叶切除差有关。

SEER数据库的资料也显示肺叶切除患者预后优于亚肺叶及全肺切除，中位生存期分别为40个月、23个月及20个月；对不同淋巴结分期的患者的比较，手术与非手术组N0期患者中位生存时间分别为40个月与15个月（P＜0.001），N1期患者中位生存期分别为29个月与14个月（P＜0.001），N2期患者中位生存期分别为19个月与12个月（P＜0.001）。不同分期患者术后转归方面，I期显著优于II、III期，N0期病变优于N1及N2期病变。

基于这些理由，目前认为T1-2N0期小细胞肺癌患者为外科干预的最佳适应人群，可在充分术前评估的基础上选择肺叶切除+纵隔淋巴结清扫，辅以术后辅助化疗，以使患者获益最大化。N1期病变的患者亦可能从手术获益，但N2淋巴结转移的患者能否从手术中获益则缺乏充分证据，还需更多的临床研究回答这一问题。

尽管小细胞肺癌对化疗敏感，多数患者仍会出现局部复发或远处转移，且尸检发现超过半数的患者存在局部病变残留。此外，混合型小细胞肺癌中的非小细胞肺癌成分对化疗的敏感性不及小细胞肺癌，可耐受化疗，局部残留而成为重要的复发源。这就为诱导化疗后施行外科手术治疗提供了一定依据。

此外，新辅助化疗的优势还包括患者术前身体状况较好，利于化疗的实施，而化疗的降期也有助于病变的完整切除。尽管新辅助化疗未增加围术期死亡率，现有的小样本病例分析并也能发现其优势。

Shepherd等报道多伦多大学肺癌研究组的结果，共纳入71例患者，对于II、III期小细胞肺癌患者而言，新辅助化疗联合手术治疗并未显著延长患者生存期，手术组II、III期患者中位生存时间分别为69周及52周，未手术组患者则为51周。Wada等比较了手术前后辅助化疗与单纯术后辅助化疗的结果，共纳入46例患者，23例术后化疗与17例接受新辅助化疗的患者并无生存差异，但对于c-III期患者而言，新辅助化疗组5年生存率为10%，优于对照组的0%（P=0.04）。

总结新辅助化疗联合手术的相关文献，患者5年生存率约30%左右，总体上并未较术后辅助化疗更具优势。外科参与的小细胞肺癌治疗模式还包括了术前辅助化疗+局部放疗，主要用于c-III期小细胞肺癌患者，部分患者可能从中获益，但尚未能形成有说服力的结论。

胸部放疗在手术患者中的价值方面，SEER数据库的病例显示肺叶切除术后未放疗者3年及5年生存率分别为57.1%、49.1%，接受放疗者则为64.9%及57.1%，术后辅助放疗并未带来显著的生存获益；但对于术后诊断为N2期病变的患者，辅助放疗使中位生存时间由16个月延长为22个月（P=0.011），在N1期患者中，该研究则发现术后放疗可能具有潜在的危害，原因在于未放疗患者中位生存期为35个月，而放疗组仅22个月。

综上，小细胞肺癌不适宜单纯外科治疗，但对于特定患者（T1-2N0-1M0期）的治疗需要外科的参与，而且有理由相信外科手术在这部分患者的治疗中扮演者重要角色。在对这部分患者进行充分术前评估的基础上，可选择行肺叶切除+纵隔淋巴结清扫，辅以术后辅助化疗，对术后证实为N2期病变的患者，还应联合局部放疗。

同时，小编补充一点近日来自美国的Chi－Fu J.Yang教授等人开展了一项研究，表明手术可使N1-2阳性的小细胞肺癌患者生存获益，手术组患者的5年生存率高（32.1% vs 21.8%）。

对于pT1-2 pN1-2 M0的SCLC患者手术可使患者生存获益。进一步肯定了手术在SCLC 患者治疗中的作用。当然目前的研究均为回顾性的研究存在明显的偏倚，但是这给我们临床医生提供一个信息或许不久的将来手术在SCLC治疗中的地位将越来越高。

2. 小细胞肺癌综合治疗概述

临床分期为Tl~2No I期小细胞肺癌，仍推荐以肺叶切除，加肺门和纵隔淋巴结清扫术，术后以EP方案化疗4-6个疗程，如出现肺门或（和）纵隔淋巴结阳性者，术后加用局部放疗。

I期小细胞肺癌临床出现不足10%，手术加术后化疗的5年生存率，为35%～40%，如为术前化疗，则5年生存率可达35%-65%。一项1260例SCLC的回顾性研究显示，手术＋放疗＋化疗组的效果，明显优于其他治疗组，多因素分析有统计学意义。

不宜手术的局限期小细胞肺癌，应进行放疗和化疗的联合治疗，如患者的一般情况较好，可考虑作同期放、化疗。如采用序贯放、化疗，则放疗应在化疗1-2个疗程后及早开始。

随机试验的结果显示，早期放疗的参与无论在肿瘤局控率，远处转移率和患者生存率上，均优于化疗4-6个疗程结束后，再接受放疗者。一项2103例的Meta分析显示，化疗加胸部放疗与单独化疗相比，局部复发率减少25%-30%，死亡率下降14%，2年总生存率提高5%-7%。

小细胞肺癌治疗指南，放疗推荐采用加速超分割的方法，1.4-1.5Gy/次，每日2次，总剂量分别为54Gy(40次．28日)或45Gy/（30次．21日），常规照射采用2Gy/次，每日1次，总剂量不得低于54Gy, ECOG/RTOG研究显示，每日2次放疗，与每日1次放疗比较，中位生存时间23个月对19个月。

EP方案，是小细胞肺癌治疗的第1线方案，有效率达80%-100%，完全缓解率为50%-70%.EP方案包括依托泊苷（足叶乙甙）+顺铂或依托泊苷十卡铂，在与放疗联合使用时，应采用依托泊苷十顺铂的方案，因后者几乎没有黏膜毒性，间质性肺炎发生率低，与放射联合应用可降低肺间质的损伤。

不论是手术完全切除的I期小细胞肺癌，或通过联合放、化疗达到完全缓解的小细胞肺癌，一般在2个月后，推荐作脑预防性放疗。剂量为24Gy/8次，至36Gy118次。

小细胞肺癌治疗指南，1999年的Meta分析显示，预防性脑照射使死亡危险减少16%，使达到完全缓解的小细胞肺癌的3年生存率，从15%提高到21%。但作脑预防性放疗后，仍应注意患者精神方面的影响，必要时可给予适当的药物治疗。

对于经联合放、化疗后不能达到完全缓解的患者，其中10%-15%可能是混合型，如在技术上可以进行手术切除者，可考虑手术切除。在一组28例的研究中，术后病理发现36%，含有非小细胞肺癌成分，术后的中位生存时间24个月，5年生存率达23%。

同时，对于小细胞肺癌免疫治疗可使患者的缓解期延长（CheckMeate 032），将来免疫治疗或许会在小细胞肺癌治疗中发挥重要影响。

参考文献：

略

编辑：肿瘤资讯-小编

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