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【Best of SABCS 2017 China】Kaklamani教授：乳腺癌免疫治疗落后是因为其他治疗太有效

2017年01月24日

整理：Temperance

来源：肿瘤资讯

2017年1月15日，Best of SABCS 2017 China大会于在上海召开。此次大会上我们非常荣幸地邀请到美国德克萨斯大学健康科学中心医学教授Virginia Kaklamani为我们解释和阐述2016SABCS大会上有关乳腺癌临床治疗过程中的难点和热点问题。

采访人：周济春

周济春：2016年的圣安东尼奥乳腺癌大会上有很多关于乳腺癌肿瘤免疫治疗方面的摘要及讲座，您能就这些研究谈下您的看法吗？

Prof Kaklamani: 免疫治疗是目前所有肿瘤最热门的研究方向之一，对于乳腺癌来说，免疫治疗进展貌似有些落后于肾癌及肺癌这些肿瘤，但是乳腺癌的免疫治疗目前仍获得了很好的研究结果。

在今年圣安东尼奥乳腺癌大会上，乳腺癌的免疫治疗大多是关于肿瘤内淋巴细胞浸润及其与乳腺癌关系。我们发现肿瘤内的淋巴细胞的浸润预示着患者会有更好的预后，这意味着肿瘤内有更多淋巴细胞浸润的这些患者会对治疗更敏感，而最主要的治疗就是新辅助治疗中的化疗。至于真正的临床数据，今年还没有展示。但是有几项大型的III期临床试验将于明年前后结束，这些数据将回答究竟是免疫治疗效果好，还是免疫联合化疗疗效更好，亦或是免疫联合靶向药物疗效更佳。

周济春：您提到了乳腺癌的免疫治疗稍落后于肾癌、黑色素瘤、肺癌这些肿瘤，您能谈下您认为这其中可能的影响因素是什么？

Prof Kaklamani: 这有几方面的原因。首先是历史原因，当我们提及具有免疫原性的肿瘤，我们首先想到的就是肾癌及黑色素瘤。所以在免疫治疗研究初期选择治疗对象时，首先考虑的是在曾经对白介素-2、干扰素这类免疫相关治疗有效的黑色素瘤中进行。除此之后，免疫治疗开始关注的是膀胱癌及肺癌，选择这两种肿瘤主要是因为这些肿瘤中基因突变的数量，同时这两种肿瘤都没有很多可以选择的有效治疗方法。而乳腺癌不同，我们有几种治疗方案都可以选择，现有治疗已经很有效，这时若试图获得更好的疗效将会很难。例如在大会上Arteaga教授提到Her-2阳性的患者已经获得了非常惊人的疗效。所以如何证明免疫治疗较其他治疗方式更好将会比较困难。但是对于三阴性乳腺癌，我们目前除了化疗外没有更有效的治疗方法。因此，也许免疫治疗在三阴性乳腺癌的治疗方面会有更好的发展。

周济春：谢谢您，接下来的话题是关于内分泌治疗。从去年开始，在ASCO及SABCS上都有很多研究是关于芳香化酶抑制剂的延长治疗。今天主要探讨有关MA17、NSABP B-42及IDEAL研究，这些都是关于延长芳香化酶抑制剂治疗时间的研究。若延长其治疗时间意味着更长时间的副作用，那么将有许多患者需要承受内分泌治疗相关的严重副作用。现在，我们可以应用21基因检测来预测乳腺癌患者能否从化疗中获益，那么有没有可以用于识别低风险的患者人群的指标？通过评估，这些低风险人群可能不需要接受内分泌治疗，或者仅仅需要接受短时间的内分泌治疗即可？

Prof Kaklamani: 这是非常好的一个想法，并不是所有乳腺癌患者都适合接受长达10年的内分泌治疗。有一部分患者有很好的预后，他们的OS及PFS可以达到98%，即使我们进行治疗也不能够获得这么好的预后。我们可以通过临床病理学因素来评估其风险值，比如肿瘤大小、是否有淋巴结转移、患者术后是否接受了化疗等。

刚刚你提到的这些研究，其入组患者的一部分情况也帮助我们进行筛选，决定哪部分患者需要接受延长的内分泌治疗。从我个人来讲，如果一位乳腺癌患者的肿瘤大于3cm，有淋巴结转移，术后又接受了化疗，这部分患者我会考虑给予10年的内分泌治疗方案；但是如果患者的肿瘤很小，那我不会考虑为这部分患者选择延长的内分泌治疗。你刚才提到21基因用于预测患者能否从化疗中获益，我们有一个指标叫做乳腺癌指数（Breast Cancer Index），这也许能更好的评估哪部分患者能从内分泌治疗中获益，尽管目前这部分研究的数据还很有限。NSABP B-42将为我们提供更多关于乳腺癌指数的相关数据。

周济春：您刚才提到从某些程度上，肿瘤中的淋巴细胞浸润可以用于评估乳腺癌的预后，而在三阴性乳腺癌及luminal表型不同的乳腺癌中有不同数目的淋巴细胞浸润，那么淋巴细胞浸润是否可以作为一种治疗靶点？也就是说现在是否有可行的方法改变乳腺癌内浸润淋巴细胞的数量？

Prof Kaklamani: 现在还没有这方面的研究结果。肿瘤中淋巴细胞的浸润与更好的预后相关，尤其对于三阴性及Her-2阳性乳腺癌，更多的淋巴细胞浸润也与更好的化疗疗效相关。如何增加肿瘤内淋巴细胞的浸润还不清楚。肿瘤内淋巴细胞浸润也许可以用于评估我们如何应用免疫治疗，用于评估哪些肿瘤对免疫治疗更敏感。不过这些目前仅是猜想，还需要事实证据。但是很重要的一点是，现在我们拥有这样一种新的标志物可以用于评估预后。

周济春：关于内分泌治疗耐药的概念，我们对于辅助治疗及进展期乳腺癌的内分泌治疗治疗都有明确的定义。但是对于新辅助化疗阶段，我与我的同事及学生想使用一些临床例子证明一些假设时会对这个内分泌治疗耐药有一些疑惑。例如，一部分患者内分泌新辅助治疗，但是在内分泌新辅助治疗后依然有病灶残留，那么这部分患者是否属于内分泌治疗耐药？

Prof Kaklamani: 这个问题还不清楚，现在也有很多研究人员在研究这个方向。最初的内分泌治疗时间为3个月，但我们意识到3个月远远不够。因此我们将治疗时间延长至4至6个月，但也许6个月都无法达到预期的疗效。我们并不是努力获得病理性完全缓解，如果我们想要获得病理性完全缓解，那我们需要远长于6个月的时间，这在临床试验中也有提示。但是我并不认为这种可以称为内分泌治疗耐药，我认为如果正在接受内分泌治疗的过程中发生复发才可以称为内分泌治疗耐药，不一定需在内分泌治疗结束后一段时间后再出现复发才能够称作耐药。

周济春：现在对于乳腺癌的治疗有不同的指南，包括NCCN、ASCO、ESMO等，您能给像我这样的年轻医生一些建议应如何去选择吗？

Prof Kaklamani: 这些指南的不同是来源于不同的视角，对于年轻医生培养自己的独特视角也是很重要的，在使用指南时也要将其作为“指南”的作用来使用。

医生做临床决定的治疗并不绝对根据指南内容，而要与具体的临床情况相结合。在参考指南时还需要考虑到指南建立的原因及目的，例如NCCN指南就是一个涵盖面非常广的指南，它关注的是更大范围及覆盖更多的患者，它如此全面的原因是美国负责承担医疗费用的机构是以指南作为参考决定是否给患者赔付相应的治疗费用，由于这种作用的存在，这部分指南就以全面为目标，并不一定提供的是最优的选择，但需要保证包含所有可选择的治疗方案。

但是从另外一个角度考虑，指南中提供的治疗方案也许对一部分特定人群的疗效更好。

由于我们这里主要面对的是中国的乳腺癌患者，所以这里我想附加一些内容，中国的患者与欧洲或美国的患者相比有其独特的地方，例如中国的乳腺癌患者更年轻，具体原因现在尚不清楚。而且中国很多年轻的乳腺癌患者是HER-2阳性亚型，而在美国则主要是三阴性乳腺癌，这些特点的不同也对临床治疗的选择有指导作用。例如同样给予化疗，中国的患者由于更年轻，所以较少会达到绝经后状态，这也会影响临床治疗的选择，因此为患者选择适宜的治疗方案时需要把这些因素都考虑进去。

周济春：目前内分泌治疗依然是一个热点的话题，我们有很多的选择，包括他莫昔芬、AI类、依维莫司、PI3K抑制剂、氟维司群、CDK4/6。但是CDK4/6类药物在中国还没有上市，针对这种情况，您认为如果没有这类药物我们有其他可以替代的治疗方案么？

Prof Kaklamani: 这首先需要考虑到该患者接受辅助治疗的方案，或者这是一个新发生转移的患者。从本次圣安东尼奥乳腺癌大会上，我们也了解到患者的ESR突变具有随时间累积的特点，因此若患者接受过芳香化酶抑制剂治疗，在这个治疗后又出现了病情进展，那么这部分患者可能会有更多的ESR突变，对于这部分患者使用芳香化酶抑制剂就不是一线治疗的最佳选择。

举例来说，一个患者在辅助治疗中使用芳香化酶抑制剂治疗，而在这个治疗过程中出现病情进展，那么对于这个患者我会选择氟维司群治疗。本次圣安东尼奥乳腺癌大会上的PrECOG研究报道，在氟维司群的基础上联合依维莫司，这也不失为一个选择。他莫昔芬并非为现在的热点药物，但是不可否认的是他莫昔芬拯救过很多的患者，可以将其与依维莫司联用，目前我们正在做这个方向的研究。若某患者在服用他莫昔芬治疗时发生了病情进展，假设这个时候患者为绝经状态，那么这个时候一线治疗可以选择芳香化酶抑制剂或氟维司群。

对我本人来说，一线治疗我更倾向于选择氟维司群，二三线治疗可以考虑加用依维莫司。如果患者为新发的转移，那么可以考虑芳香化酶抑制剂联合氟维司群，我并不常规使用这样的治疗方案，因为我习惯进行基因测序。

但是有一项临床试验显示，乳腺癌新发转移的患者组应用芳香化酶抑制剂联合氟维司群治疗有生存获益，因此这个组合也是一个选择。一般情况下，我会选择依维莫司用于二三线治疗，而不会选择一线应用，不过这也需要根据具体的患者来分析决定。

周济春：关于FALCON研究，ESMO和SABCS大会上面都发表了试验数据，该试验包括内脏转移及无内脏转移患者的对比，研究结果显示氟维司群仅对内脏无转移的患者有获益，虽然作者在演讲中也有关于结果的解释，您认为获得这样试验结果的背后的生物学解释是什么？

Prof Kaklamani: 乳腺癌内脏转移是疾病进展快、预后差的一个表现。在ER阳性患者的治疗中我们也观察到，对于内脏转移疗效更好的治疗方式往往是更有效的治疗方式。

例如在BELLE-3研究中，一个亚组的结果显示内脏转移的患者接受PI3K抑制剂治疗获益更大。我本人可能会选择更积极的治疗方案，比如首先选择CDK4/6抑制剂。但是需要记住，对于一部分有内脏转移的患者，我们常常难于选择，到底是使用化疗，还是内分泌治疗联合或不联合靶向药物治疗。患者病情允许我们尝试治疗的时间可能很短，也许我们仅有一次尝试内分泌治疗的机会。如果内分泌治疗有效，那么与一线治疗后直接再次给予化疗这种治疗方案相比，我们可能很长一段时间都可以不选择化疗。

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔