首页 > 文章详情

【Best of SABCS 2017 China】Carlos Arteaga教授谈乳腺癌靶向治疗

2017年01月23日

整理：Aries

来源：肿瘤资讯

2017年1月15日，Best of SABCS 2017 China大会于在上海召开。此次大会上我们非常荣幸地邀请到美国范德保大学内科学、生物学教授Carlos Arteaga为我们分享2016SABCS大会上HER2阳性乳腺癌的研究进展以及乳腺癌精准、靶向治疗的策略等。

采访人：周济春

周济春：您在转化医学/临床研究方面有非常多的经验，请您针对科研方面给我国中国的年轻临床医师谈谈您的看法。

Prof Arteaga: 首先，临床研究不能脱离基础研究。因为我们临床中所使用的药物，不管是单药使用还是联合用药，都有其作用的靶点，且这些靶点在15-20年前都是未解之谜。这些靶点及其作用机制都是基于我们对疾病及作用靶点的生物机制的理解。其次我认为，即使没有实验室，也应该知道这些药物的作用机制和作用的分子靶点，知道如何解读基因组分析报告和实验室报告。这些对于年轻的临床医师成为更称职的肿瘤医务人员非常有帮助。

周济春：关于基础研究与临床的相互转化，特别是如何从临床出发开展基础研究，您对此有何评价？

Prof Arteaga: 10-15年前，基础研究向临床转化是主导模式。而目前在肿瘤医学领域中，从临床到基础研究转化的模式日益增多。这一现象是因为临床中我们常有无法鉴别出的表型，如某些病人中的异常反应，目前结合基因组序列分析这些肿瘤，我们就可以知道这类临床现象的原因。事实上，拥有这些工具使临床观察变得更有趣。基于转化医学，我们可以通过基础实验得到更多信息，再返回临床解释相关现象。譬如，在Her-2突变的患者上观察到异常的反应，肿瘤出现了突变，此时需要回归基础实验进行研究，而这个研究成为分析后续类似病人的一种途径。这就是从临床研究到基础研究再到临床研究的一个例子。

周济春：2016年SABCS上有哪些HER2阳性乳腺癌的进展？

Prof Arteaga: 在回答这个问题之前，我先指出25年前HER-2阳性乳腺癌是乳腺癌中病死率最高的一个亚型。如今由于抗Her-2治疗的出现，不管是联合化疗还是内分泌治疗，部分HER-2阳性乳腺癌患者通过综合治疗达到临床治愈的可能性近90%。这一数据不仅在乳腺癌，在很多其他肿瘤治疗中也是前所未有的。

今年的几项研究展示了这一方面的进展。其中一项如PAMELA研究，该研究分析了双靶向治疗联合内分泌治疗用于ER及HER-2双阳性患者中的pCR率，同时还分析了基于PAM50的肿瘤分子亚型，包括HER-2型，luminalA型，luminalB型，normal-like型，basal-like型。该研究表明，患者治疗2周后再活检，并通过PAM50分析发现，大部分HER-2阳性患者基因亚型转化为normal-like型。我认为这表明调节HER-2通路的基因信号标记物被完全抑制，这是非常有意义的，与研究数据相符，HER-2阳性患者的拥有最高的pCR率。这也再次表明，我们可以运用标记物，如HER-2 阳性PAM50标记物，鉴别出只需通过抗HER-2及内分泌治疗，而不需要化疗的HER-2及ER双阳性乳腺癌患者。这样可达到降级治疗的目的。很显然这类病人并非都需要接受抗HER-2、化疗、内分泌治疗联合治疗。

周济春：在获得这些研究进展以后，临床上乳腺癌抗HER2靶向治疗的策略会发生哪些改变？

Prof Arteaga: 这次会议并没有太多关于直接改变临床实践的报道，但是我们可以从一些关于降级治疗的报道中受到启发。如NSBAP-B52研究，对比化疗联合抗HER-2治疗伴或不伴内分泌治疗在ER+/HER-2+可手术的乳腺癌中的治疗效果。

该研究发现伴或不伴内分泌治疗的pCR率无统计学差异。我认为，对于这类病人三者联合治疗显然属于过度治疗。这让我们同时再度思考，对于ER+乳癌患者需要进行降级治疗，如避免化疗。

另外，我想强调CHRISTINE研究，尽管该研究在此次会议中并未专门报道，却被其他讲者多次引用，这是一个非常重要的研究。该项研究对比了两种HER-2靶向治疗方案：TDM1+帕妥珠单抗vs TCH（多西他赛+卡铂+赫赛汀）+帕妥珠单抗在ER+在可手术的乳腺癌患者中的效果。研究结果显示，在ER+患者中，TDM1联合帕妥珠单抗效果显著。这表明这部分患者确实存在HER-2扩增，有足够密度的HER-2受体。因此HER-2特异性治疗效果显著，尽管pCR率高，但TCHP方案的毒性反应不容忽视。

周济春：目前临床医生基于肿瘤标本的免疫组化分析ER、PR、HER-2状态，对乳腺癌进行分子分型，但是这种“分子分型”与乳腺癌真正的分子分型（intrinsic molecular subtype）之间存在不一致性，请您谈谈其临床分子分型与基因分型的内在相关性？

Prof Arteaga: 两者不是100%相同。举一个普遍的例子，ER+的肿瘤可能有basal-like亚型的基因表达，这类亚型显然有不同于ER+luminal亚型肿瘤的自然发展过程。类似的情况，如只有70%的三阴性乳腺癌的基因表达是basal-like亚型，其他的基因表达可以是luminal亚型。临床上，这两种亚型表现是不一样的。luminal亚型，三阴乳腺癌的发展较缓慢，抗ER+肿瘤药物治疗有效，如卡培他滨，但雄激素受体阳性，对新辅助化疗不敏感。然而basal-like亚型三阴性乳腺癌却对新辅助化疗敏感。临床分型和基因分型会有不相符，正如之前提到的PAMELA研究，IHC或FISH实验证实的HER-2扩增乳腺癌对新辅助化疗及抗HER-2治疗效果显著，而对照组却相反。这就是不相符，这不是坏事，而是表明了乳腺癌的异质性。除此之外，这些基因组分析结果提供了相应的靶点信息，正是基因表达的差异导致了临床表型的不同。

周济春：目前我们临床可检测循环肿瘤细胞（CTC）和cell freeDNA，特别是对于cfDNA，有学者认为它仅来自死亡的肿瘤细胞，仍然不能反映肿瘤的全局特征，它们各自的临床应用的意义和局限性？

Prof Arteaga: 关于这个问题，我要强调其与CTC（循环肿瘤细胞）的不同之处，目前大众及肿瘤医疗工作者仍对两者搞不清楚。

CTC是一种非常不敏感的检查，因为只有在少部分的肿瘤中能检测出CTC，但几乎所有肿瘤患者均能检测出循环的肿瘤DNA。目前大部分情况下能从循环的肿瘤DNA中检测出其在肿瘤中发生的基因变异。

我认为大家对于cell free DNA如何进入血浆的机制仍不了解。这些DNA是从循环中或原发部位的肿瘤或其他不知来源的肿瘤凋亡后释放出来的。因此，血浆DNA无法提供其来源信息。但越来明确的是，DNA可能是肿瘤负荷的一个指标，提示肿瘤负荷程度，新发突变频率。且越来越多证据显示针对这些突变位点的靶向治疗可以降低新发突变频率。Cell freeDNA可作为一种辨别出靶向药物耐受的方法，特别是在肿瘤再活检无法实现或不安全的情况下。

总的来说，这比CTC能提供更多的信息。在很多情况下，会出现血浆DNA与肿瘤组织特征不相符。这也是合理的，譬如肿瘤DNA可能来自A转移灶，而你取的活检是B转移灶，两者基因表型不一样就会导致了结果的不相符。而血浆会成为这些突变信息的常见储存库，随着敏感性和特异性的提高，或许最终会成为储存肿瘤基因信息的理想地方。

周济春：临床对于内分泌治疗耐药有一个相对明确的定义，但似乎目前对于HER2阳性乳腺癌患者接受抗HER2治疗的定义尚不明确，您认为应如何定义抗Her-2 治疗耐药？

Prof Arteaga: 抗HER-2治疗耐药是因为疾病的动态变化，即肿瘤在治疗过程中出现进展。而内分泌治疗耐药，由于ER+肿瘤缓慢增长，我们更趋向定义耐药为无进展生存期缩短。

我刚才提到过，HER-2肿瘤是高致死率及进展很快的一类肿瘤。耐药表现类似，即在治疗中出现进展。但定义抗HER-2治疗耐药跟内分泌治疗耐药不一样，基于目前的治疗情况，一个HER-2阳性可手术的早期乳腺癌患者的治愈及拥有长的无病生存间期的可能性接近90%，我认为离开这个范围，就属于耐药。

对于HER-2阳性患者原发发耐药很罕见。我认为在使用化疗、双靶向治疗加上内分泌治疗等情况下，在可手术的HER-2阳性乳腺癌患者中出现耐药是非常罕见的。但有些时候我们发现，具有某些突变的肿瘤患者会有较短的无病生存期。但就不同分子分型乳腺癌的耐药来说，某些肿瘤类型如三阴性乳腺癌，我们还没见过在初始治疗过程中出现进展的病例。

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔