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AJCC第8版结直肠癌分期系统更新解读

2017年01月19日

作者：刘荫华、姚宏伟、辛灵

来源：中国医学论坛报今日肿瘤

1977年AJCC制定第1版癌症分期系统至今已历经40年。以肿瘤（T）、区域淋巴结（N）以及远隔部位转移（M）为基本依据，AJCC制定的癌症分期系统已经成为全球肿瘤研究与临床诊治必须遵循的标准化语言。2016年10月6日，AJCC癌症分期系统第8版出版发行，并将于2018年1月1日起在全球应用。结直肠癌分期系统也将成为指导临床医生制定结直肠癌诊治策略的基本指南。

AJCC癌症分期系统与分期证据等级建立

AJCC始建于1959年1月9日，由美国外科医师学会、美国放射学会、美国病理医师学会、美国内科医师学会、美国癌症协会和国立癌症研究所共同发起创办。其宗旨在于建立可被美国医学行业广泛接受的癌症分期系统。所制定的分期类型可以为癌症预后分析和治疗方式选择提供有益的参考。由于时代的局限性，系统建立之初仅确定以肿瘤解剖范围进行分期和分类的原则。同时，规定所有患者均应在未接受任何特定治疗前进行分期描述。

为了保证系统的稳定，系统以6-8年更新一次为宜。40年来，不同专业专家组成的审议团队通过对相关学术研究材料的评议，使癌症分期系统不断完善（表1）。

“癌症分期在与癌症抗争中扮演着关键的角色”（Cancer staging playsa pivotal role in the battle on cancer），2010年，AJCC第7版癌症分期系统在序言中的第一句话再次强调了肿瘤分期的重要性。

表 1 AJCC癌症分期系统历史沿革

进入21世纪以来，CT、MRI、PET-CT等各种高分辨率以及伴随功能成像的影像学检查技术进入临床，为细化癌症分期提供了更多的优选标准。其中，在2002年第6版和2010年第7版二次系统更新中，结直肠癌分期细化成为当年系统更新最大的亮点。但是，包括胰腺癌、肝癌在内更多的癌症，甚至包括结直肠癌在内，以解剖学为基础的分期已经难以进一步细化，对于预后的预测价值和指导临床实践的功能并不理想。宏观解剖学标准界定癌症分期的地位受到挑战。

伴随分子生物学技术以及基因组学研究的进步，癌症相关生物学标记物的临床价值已经受到广泛认同。在传统解剖学分期基础上系统联合肿瘤生物学信息，有望成为推动并完善AJCC癌症分期系统的长远计划。AJCC已经明确提出，系统将针对乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤、前列腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、软组织肉瘤七类肿瘤建立联合非解剖因素的预后评价模型。第8版乳腺癌系统更新内容中也已经以I级证据推荐针对适应证人群选择多基因检测（Oncotype DX ®）进行预后评价。

必须客观理解人类对癌症本质的认识尚未深入。包括基因检测在内，很多癌症相关生物学标记物不能在临床普及应用。为了临床医生在临床实践中正确理解分期系统推荐意见，2013年，AJCC成立第8版分期循证医学与统计学核心组（AJCC 8th Edition Evidence-Based Medicine and StatisticsCore），并组织建立了AJCC证据等级的量化标准（AJCCLevels of Evidence）。该证据等级共分4级，代表证据质量由I级-IV级递减（表2）。任何考虑纳入的更新均需以该标准衡量其证据质量，证据等级在I级-III级的内容可被写入第8版分期系统。

表 2 AJCC证据等级标准（AJCC Levels of Evidence）

AJCC第8版结直肠癌分期系统更新要点

AJCC第8版结直肠癌分期系统坚持以解剖学分期为基础。其中，针对分期中的原发肿瘤（T）、区域淋巴结（N）、远隔部位转移（M）定义作出不同程度的细化和修订；同时，以列表形式重点推出符合AJCC标准并获得证实的预后评价工具，以及不同模型中所包含与预后相关的临床信息和网址以供临床医生参考（表3，4）。

表 3 AJCC第8版结直肠癌分期系统更新

表 4 符合AJCC标准的结直肠癌预后工具

AJCC第8版结直肠癌分期系统重点更新解读

基于美国国家癌症中心的数据，2002年第6版结直肠分期系统对Ⅲ期结直肠癌细化为ⅢA期（T1-2N1），ⅢB期（T3-4N1）和ⅢC期（anyTN2），其5年总生存率分别为59.8%，42.0%和27.3%（p<0.001）。该结论至今仍是结直肠癌指导Ⅲ期结肠癌必须接受辅助治疗的证据基础。2010年第7版结直肠癌分期系统再次针对包括Ⅱ期、Ⅲ期作出整体的分期调整，并成为近年来临床制定结直肠癌宏观治疗决策的重要参考。此次更新继续坚持解剖学信息是建立分期系统基础的原则，并要求所有患者必须完成解剖学分期。

T分期变更

2010年第7版分期系统将T4细化为T4a（肿瘤穿透肠壁表面腹膜）和T4b（肿瘤直接侵犯或者粘连于其他脏器或者组织）。本次更新对于T分期界定无更新内容。

N分期变更

第7版分期系统将N分期细化为N1a（1枚淋巴结转移），N1b（2-3枚淋巴结转移）。N2a（4-6枚淋巴结转移）和N2b（>7枚转移）。同时，首次提出肿瘤沉积（tumor deposits，TD）概念，并将其归类为N1c（肿瘤沉积）。第8版分期系统认为多数肿瘤沉积结节源于淋巴血管浸润，继续将肿瘤沉积归类为N1c，其数量、形态、大小不改变原发肿瘤T分期和阳性淋巴结数。强调并确认肿瘤沉积的定义为：沉积于原发肿瘤淋巴结引流区域内的肿瘤结节，不伴可辨认的淋巴、血管、神经结构。第8版分期系统重申血管淋巴管浸润（lymphovascular invasion，LVI）概念。认为LVI是重要的预后相关因素，临床应加以关注。并将LVI定义为在任何病灶发现血管壁或其残留物可以认定存在血管淋巴管浸润。

M分期变更

2010年第7版AJCC结直肠癌分期系统首次将M1细化为M1a和M1b。本次更新对远处转移（metastasis，M）进一步细化，由于腹膜播散比单纯内脏转移预后更差，因此，特别将结直肠癌伴随腹膜转移定义为M1c；M1b的定义也变更为“转移灶超出一个器官或部位，但没有腹膜转移”。笔者认为：针对M1期结直肠癌的临床决策应有不同选择。其中，M1a期病例应根据具体情况（如仅局限于肝脏转移）优先考虑是否采用转化性治疗并争取获得R0手术；M1b由于转移病灶涉及多个脏器，获得R0手术可能性不大，提高或维持患者生存质量，减少痛苦与合并症应成为治疗决策选择的重点。而M1c预后更差，同样应列入系统治疗范畴。

第8版AJCC结直肠癌分期系统强调肿瘤部位和区域淋巴结判定在肿瘤分期及治疗中的地位，明确以解剖学T、N、M界定分期是治疗决策选择的首要依据，临床实践应严格践行诊断优先，方法规范的原则。第8版AJCC对直肠癌首选的影像学检查方法进行修改，删除盆腔CT，推荐采用内镜超声（EUS）和盆腔MRI评价直肠癌盆腔浸润范围。明确是否必要选择新辅助治疗。内镜超声引导细针穿刺（FNA）可用于可疑盆腔淋巴结的病理评价，穿刺证实淋巴结转移仅能作为临床TNM分期（cTNM）的补充，不能作为pTNM分期依据。

第7版与第8版AJCC结直肠癌分期更新比较

以解剖学为基础，本次更新除了针对T、N、M定义进行说明以外。结直肠癌临床分期仅提出IVC期概念（任何T，任何N，M1c）。

预后因素的临床价值

回顾2002年至今，15年历程和2次版本的更新可以看到，第6版分期系统通过细化解剖学分期对Ⅲ期结直肠癌治疗决策的选择带来重要指导意义，但2010年第7版分期系统对Ⅱ期结直肠癌的进一步划分并未得到理想的获益。因此，在解剖学基础上，增加生物学标志物及基因检测信息，研究与肿瘤预后相关性成为新的关注热点。第7版结直肠癌分期系统首次提出预后分级理念。新增加的预后分级信息包括：环周切缘（circumferential resection margins,CRM）、肿瘤退变分级（tumor regression grade）、KRAS基因状态以及微卫星不稳定性（microsatellite instability ,MSI）等内容。强调接受辅助治疗的结直肠癌患者应作错配修复缺失检测（deficient mismatchrepair，dMMR）；强调转移性结肠癌应接受BRAF基因和KRAS基因检测。

近年来，生物学标记物和基因检测指导临床治疗的价值已在晚期结直肠临床实践中获得认同。大量研究支持通过基因组学分析探索结直肠癌预后分层，并进一步为靶向治疗提供新的路径。

本次更新再次强调结直肠癌生物学信息和基因检测的重要性。同时，提出癌症基因图谱（TheCancer Genome Altas，TCGA）在揭示结直肠癌发生相关信号通路具有价值。其中，体细胞突变造成的功能缺失，微卫星不稳定或DNA错配修复基因的启动子高甲基化和突变，有望在未来成为重要预后相关因素和药物靶点。BRAF基因突变已经被证实与结直肠癌预后不良相关，并获得I类证据支持。但本次指南也明确指出：由于缺乏标准化的检测过程。目前分子病理与基因组学仍无法成为以解剖学T、N、M为基础的分期补充，应用基因检测指导临床实践，仍需临床医生的理性认知。

总结

AJCC癌症分期系统是实体肿瘤临床应用最为广泛的标准之一。伴随时代发展和对于癌症认识的深入，AJCC坚持以最新和客观科学的研究证据为基础，不断更新并推出尽可能合理和精准的分期评价，在全球范围为个体化临床实践提供重要的指导。由于针对癌症发生和发展的认识已经从形态学深化到基因水平。分子诊断不仅成为肿瘤病理研究中最为热点的领域，与之相关的检测技术也逐步完善并由实验室进入临床。2010年以来，NCCN结肠癌临床实践指南坚持强调结直肠癌分子病理诊断的重要性。但是，由于分子诊断技术价格高昂，操作复杂，我国检测机构、检测试剂认证不健全的现状都严重影响了临床实际应用的进程。因此今后在较长时间内，仍需以严格的解剖学和病理学分期诊断指导临床治疗决策。并期待分子病理诊断及基因检测能够尽快进入临床实践。

责任编辑：肿瘤资讯-Janet