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EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌耐药机制以及病理活检在疾病进展中的作用

2017年01月10日

编译：guojiangui

来源：肿瘤资讯

EGFR激活突变，并接受吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗的NSCLC患者，在经过一个比较长的有效期之后会出现疾病进展。这种情况称为获得性耐药，且与EGFR T790M突变相关。如何敏感、准确地检测T790M基因突变是技术关键，外周血检测因创伤小、操作简便而成为近几年研究热点。

随着分子分型技术的不断发展，NSCLC 靶向药物研发等批准流程得以简化，加速了靶向药物面世。近十年来，临床已发现了肺腺癌的一系列驱动基因改变，如 EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1 及 HER2 突变等。得益于此，对肺癌尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）进行分类诊断和个体化治疗是实现精准医疗的典型。其中，EGFR 在多种肿瘤中过表达和/或异常激活，尤其是肺癌。

肺癌患者EGFR最常见的突变区域为酪氨酸激酶结合结构域，且经过FDA批准进行临床实验认证，美国FDA批准了三个口服表表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）作为一线治疗用于EGFR突变阳性（19外显子缺失或21外显子L858R位点突变）的NSCLC病人。

然而，几乎所有服药患者最终将出现耐药，第20号外显子的T790M点突变可能是导致耐药的机制之一。大约30%EGFR 突变的NSCLC患者在用EGFR-TKI治疗初期即出现耐药，称之为原发性耐药，原发性耐药的机制主要有两个方面：① K-ras突变导致的原发性耐药;②蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTEN)的缺失导致耐药性的产生。而继发性耐药的患者中 60% 是由于表皮生长因子受体基因发生第 2 个位点突变（T790M），即表皮生长因子受体基因存在 2 个突变位点。还有一些其他的原因，例如 MET 基因扩增，HER-2 基因扩增或是转换为小细胞肺癌。但是这些原因都比较罕见，60% 的患者是由于存在 T790M。

Pao等研究者发现在未应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中，T790M突变的发生率小于0.1%，而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%出现T790M突变，该研究成果从另一个侧面反映了EGFR基因的二次突变在EGFR-TKI继发耐药中的地位和作用，即T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

随着EGFR-TKI耐药分子机制的深入研究，多种抗EGFR-TKI耐药的药物逐渐进入临床试验阶段，并显示出显著的效果。不仅如此，多种治疗方式联合治疗，转换治疗等其他治疗方式也在进行越来越多的临床试验。FDA于2015年11月13日加速批准了osimertinib（Tagrisso, 阿斯利康)用于特定类型的晚期非小细胞肺癌的治疗。该药之前的名称为AZD9291。

该口服药物被批准用于治疗肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变的、经另一种EGFR阻断治疗后进展的患者。Osimertinib是首个被批准用于该组人群的药物，也是第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。FDA的这项批准基于“临床试验的实质证据，表明对一半以上的治疗患者来说，Osimertinib对减小肿瘤大小具有显著作用。

如何敏感、准确地检测T790M基因突变是技术关键，外周血检测因创伤小、操作简便而成为近几年研究热点。实时定量检测血浆T790M突变有望成为监测EGFR-TKI疗效的有效途径。

对于肿瘤患者而言，外周血循环肿瘤细胞以及游离肿瘤DNA(ctDNA)可一定程度上反映肿瘤的遗传学特征，而且无创、易获得。

外周血中来源于坏死、凋亡肿瘤细胞或外泌体的DNA碎片被称为循环肿瘤DNA（ctDNA），能在一定程度上克服局部穿刺组织的时间和空间异质性，更好地反应整个肿瘤的遗传学特性，同时其获取简单、能实时检测和监测驱动基因、尤其耐药相关基因变异的特点，且价格低廉，相较于CTC 更可能广泛用于临床实践。近年诸多研究评价了血浆ctDNA用于驱动基因突变检测的临床可行性，其中研究最多且最可能用于临床实践的是EGFR突变检测。目前多项研究结果显示，外周血进行EGFR突变检测，与组织标本的一致性约为70%～85%，敏感性为60%～85%，特异性为92%～100%。

参考文献：

1. Sequist L V, Goldman J W, Wakelee H A, et al. Efficacy of rociletinib (CO-1686) in plasma-genotyped T790M-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts).[J]. 2015.

2. Mark A. Socinski， Liza C. Villaruz， Jeffrey Ross, et al. Understanding Mechanisms of Resistance in the Epithelial Growth Factor Receptor in Non-Small Cell Lung Cancer and the Role of Biopsy at Progression. [J]. 2016.

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith

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