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基因状态与结直肠癌肝转移：RAS／BRAF与预后的关系

2017年01月10日

整理：刘铭

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一

手术切除所有可见病灶是CRLM患者长期生存的关键。然而，很多患者术后早期复发或出现手术并发症，降低了手术获益。因此，挑选真正能从手术中获益的患者是治疗关键。前2期内容中，我们给大家呈现了几篇具体研究，展示了基因状态对CRLM手术预后的影响。本文我们给大家介绍2篇Meta分析，其结论一致认为，RAS和BRAF突变是可切除CRLM预后的不良预测因素。

KRAS/BRAF与CRLM切除预后的关系－meta分析

文献一：

本Meta分析共纳入了14篇研究，1809例患者，结果显示，可切除CRLM患者中，KRAS突变预示着OS及RFS降低。而且这种影响与围手术期应用靶向药物无关，因为只有很少数患者接受了围手术期抗EGFR治疗。

本研究中KRAS突变率为30.6%，低于大多数研究中所报的35%-45%。KRAS突变状态在原发灶与转移灶高度一致（90%以上），说明突变是在肿瘤发生早期出现的。肝外转移的KRAS突变率明显高于肝转移患者，而不可切除的肝外转移多数情况下都认为是肝切除的禁忌，这可以解释本研究中的KRAS低突变率。

很多研究仅检测最常用的KRAS密码子（12和13），近期一些对抗EGFR单抗治疗耐药的数据提醒我们，检测应该扩展到包括KRAS外显子4（密码子146）。本Meta分析的有些研究纳入了这些等位基因。这些等位基因的突变比较罕见，但仍保留有致癌性。确定RAS突变状态还应考虑到NRAS突变。在本Meta分析所纳入的一篇研究中，研究者分析了全RAS突变（NRAS和扩展的KRAS，包括密码子61和146），NRAS增加了20%突变率，从而使得RAS突变预测预后的意义更强。

CLM患者最大的挑战在于鉴别出哪些人能从手术中得到生存获益。既往研究中生存的预测因素主要基于原发灶及转移灶的形态学特点（如原发肿瘤位置、TNM分期，转移灶的个数、大小）、CEA水平、原发灶后出现肝转移的无病间期。本篇Meta分析发现KRAS突变增加了2倍死亡（8个研究）及复发（7个研究）风险。还有学者建议用化疗后的病理反应及影像反应预测术后生存。但是，病理反应只能在手术后得到，影像反应主要适用于接受抗VEGF治疗的患者。所以，使用KRAS更有优势，且其作为癌变过程的早期事件，不受化疗的影响。

这篇Meta分析说明，KRAS突变状态是CLM患者术后的一个预后因素，应该作为CLM患者是否进行肝切除的评价标准之一。实践中，不推荐单独将KRAS突变状态作为排除手术的理由，但在临床交界可切除的状态下，如果患者为KRAS野生型，则让我们更有信心进行更积极的治疗。

文献二：

本Meta分析共纳入7项研究，评估了CLM患者接受肝切除后的生存情况（OS和/或RFS），结果表明KRAS和BRAF突变型患者的生存情况比野生型差。与KRAS和BRAF野生型患者相比，突变患者复发和死亡的风险都明显升高。这些分子标记物可以与其他临床病理因素一起，精确评估CLM患者进行手术切除的复发风险及生存，最终选择出最合适的患者进行手术。KRAS和BRAF突变CLM患者的生物学行为较差，更快转移、侵袭性行为更强，降低了外科医生进行手术切除的信心，即使临床可切除。本meta分析纳入的7项研究中KRAS突变患者的比例从14%到37%，低于转移性、不可切除CRC患者的35%-45%，也说明了这一点。有研究发现，与野生型患者相比，KRAS突变者发生肺转移、肝转移的风险也增加。也有人发现KRAS突变患者发生肺转移及复发的风险高于发生肝转移及复发的风险。即使CLM的KRAS突变率往往与原发灶的突变状态一致，但似乎不同转移部位之间的突变率并不相同，如肺转移、脑转移的突变率高于肝转移，提示我们CRC患者的临床处理中，有特定的RAS相关的复发形式。对于转移性CRC，从原发灶标本中检测到BRAF突变是很强的负性预测标记物，即与野生型相比，其恶性度更高、化疗抵抗性更强。BRAF突变者往往视作晚期疾病，几乎都不宜行肝切除，本Meta分析纳入研究的BRAF突变比例（2-4%）低于既往文献报道（5-10%），可以解释。CRC患者中BRAF的比例很低，妨碍了将其用做常规预后标记物，但这即不影响它的科学关联，也不影响其对个体化治疗的潜在提示作用。

以上两篇Meta分析的局限性分析中，都提到了异质性问题，一个是CRLM本身是异质性很强的疾病，另外，不同研究的异质性也很强，比如可切除的标准、进行突变分析的组织来源等。另外，多数KRAS突变评价是进行最常用的KRAS突变检测（密码子12/13），而非全RAS检测。

近20年来，曾有很多评分系统预测CRLM术后复发及死亡风险，比如最常用的Fong’s CRS评分，但这些评分系统往往仅纳入了临床病理因素。通过近期的研究及本Meta分析，基因状态也是一个重要的预后因素，今后很可能纳入进评分系统。

参考文献：

Vauthey JN, MD Anderson Cancer Center Br J Surg. 2015 Sep;102(10):1175-83.

Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Mar;99:150-7

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔