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【SABCS 2016】BRD4抑制剂可有效治疗ER+ 乳腺癌并防止耐药

2016年12月21日

翻译： peng wei

来源：肿瘤资讯

一种新型BRD4抑制剂提高雌激素受体阳性的乳腺癌模型的内分泌治疗疗效和防止激素耐药

背景：

选择性雌激素受体（ER）下调剂氟维司琼（ fulvestrant ）在临床前研究和临床研究中以一种剂量依赖的形式拮抗ER的表达，还能降低ER蛋白的表达，尽管它的有效性受一个不完整的废除的雌激素受体蛋白的限制。因此，为了更全面的抑制雌激素受体水平和活性，我们需要探索其他的方法。The bromodomain-containing protein 4 (BRD4),是BET家族的一员，ESR1基因表达与ER介导的基因转录都需要它，是ER+乳腺癌的一个有前景的治疗靶点。在这里，我们研究了新型BRD4抑制剂GS-626510（GS-6510）在一个内分泌耐药的ER+乳腺癌亲本细胞株和移植后（PDX）模型的疗效。

材料和方法：

单独使用 GS-6510或与内分泌治疗联合的疗效在ER+的MCF7，T47D及ZR75-1细胞株上测试，以及他们的衍生物如抗雌激素受体（EDR），它莫西芬（TamR）,氟维司琼(FulR)。测定细胞生长情况（使用6天GS-6510后）和蛋白水平（使用2天GS-6510后）。在体内实验中，GS-6510，FulR还有他们的联合使用后的疗效在 ER+ HCBx34 PDX的模型上检测。采用NanoString平台评估与细胞周期相关的基因的mRNA水平、ER信号通路，内分泌抵抗。

结果：

在所有的实验中我们可以观察到 GS-6510的剂量依赖性的抑制作用。GS-6510的临床建议剂量能够减少E2-刺激细胞生长的作用，还可以增强所有亲本细胞系内分泌治疗的疗效。在内分泌敏感的HCBx34 PDX模型中，GS-6510能够抑制肿瘤生长，联合Ful后诱导肿瘤消退和抑制雌激素受体依赖性和细胞周期相关基因的表达如 CCND1, MYC和 BCL2. 在EndoR细胞模型中使用GS-6510后发现继续依赖和表达ER（MCF7 EDR和TamR），导致细胞生长受抑制（85%; 98%）。在这些模型中，与单独使用GS-6510相比，尽管GS-6510和Ful联合使用并未增加细胞生长抑制率，但是可以观察到更好的抑制雌激素受体水平的作用。有趣的是，GS-6510在EndoR模型中还是有效的，包括所有的 FulR细胞株，虽然它的功效在不同的细胞系和抗衍生物是各不相同的。

结论：

我们的研究结果表明，表观遗传调节剂BRD4是 ER+ BC治疗干预的一个合适的目标。GS-6510在激素敏感性和ER依赖型 EndoR模型中的抗肿瘤效应是值得进一步的研究的。在ER依赖型 EndoR模型中观察到的抑制生长的现象提示了参与内分泌抵抗的其他基因/通路也可以受 GS-6510的影响。确定这些通路，预测其作用可以指导病人选择合适的临床试验。

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