编译：晨希
来源：肿瘤资讯
点评：
对前列腺癌危险因素评估的差异可能低估了其他研究组中筛查和活检建议偏倚的程度。来自于流行病学研究的前列腺癌危险因素可能不仅是错误的，而且有可能导致研究方向的误导。
引言
前列腺癌在老年男性中比较常见。每年大约有27,500例男性发病，它已成为男性癌症第二大常见死因。因前列腺癌在一般人群中比较普遍，高危、高分级癌比例较低，癌症预防和早期发现需将疾病危险因素考虑进来。流行病学研究常常提到危险因素，得出的结论未经过确证试验就应用于广泛人群中。于是对流行病学研究提出挑战，包括在老年人群中普遍采用的经活检发现前列腺癌，事实上前列腺癌直至出现转移才出现症状。因此，如果在临床实践中考虑到危险因素，有可能与前列腺癌无关，因具有该危险因素的人有更多可能性接受筛查，我们会发现增加癌症风险，进而筛查阳性的人更有可能被推荐和接受活检。具有该危险因素的人最终有更大可能性被诊断为前列腺癌。
我们通过两项大型的前瞻性癌症预防试验，首先试图发现哪些因素决定什么样的人更有可能接受前列腺活检；其次探索活检筛查偏倚对普遍报道的前列腺癌危险因素的影响。
患者和方法
前列腺癌预防试验（The Prostate Cancer Prevention Trial，PCPT）不管前列腺特异抗原（PSA）水平如何或者直肠指检(DRE) ，均对所有人群在研究末（EOS）活检，因此将发现偏倚降低。硒和维生素E癌症预防试验(SELECT) 整合了社区筛查和活检标准。采集纵向的PSA和DRE数据、活检信息、前列腺癌诊断。我们将这两个试验的队列研究进行定义，允许比值比（ORs）可以比较，旨在研究活检发现偏倚对前列腺癌危险因素判断的影响。
PCPT
PCPT将1994-1997年间18,880入选的研究对象随机分为安慰剂或非那司提组，主要研究终点为7年后前列腺癌的发病情况。DRE正常的55岁或以上的男性、PSA≤3.0ng/ml、无临床显著的并存疾病、美国泌尿协会症状评分< 20在两组间随机分配。每年筛查的受试者集中检测PSA水平和行DRE检查。PSA≥4.0 ng/mL 推荐活检，建议随访。7年后，未诊断为前列腺癌的受试者不管PSA水平或者DRE结果如何，均要求研究末活检。预计60%的受试者在研究终点接受活检评估。
因在7年研究末终点，经活检发现了约一半的前列腺癌，时间-事件（time-to-event）分析不适宜用于评估活检或前列腺癌相关危险因素。取而代之的是用logistic 回归评价7年的前列腺癌的发生率。在PCPT分析中，我们只包括了随机分配的安慰剂组，因非那司提降低了前列腺癌的风险。我们定义的三个亚组。
PCPT 组 1 (n = 8,052): 推荐筛查和活检的观察组。既包括了有依据而诊断的前列腺癌患者，也包括了不管是否在EOS接受过活检，都活过7年的人群。研究结局是在研究入组的7年内，有原因而发现前列腺癌（如PSA水平升高≥ 4.0 ng/mL，或DRE异常、集中活检发现）。类似于典型的观察性研究，考虑正常水平PSA和DRE正常的EOS前列腺癌为非病例者。
• PCPT cohort 2 (n = 5,823): 更为完整的疾病确认。将研究终点已知前列腺癌人群纳入：因有症状或在研究终点诊断，7年研究终点活检阴性；这样病例和对照组均经活检证实（初步PCPT分析）。
• PCPT组3 (n = 5,823): 真正的癌症率的估计。我们建立了多因素logistic回归模型，以预测哪些个体有研究终点，然后使用对研究终点逆向的预测可能性，考虑到没有到研究终点的情况，对cohort2组观察分配权重。 逆概率加权法（Inverse probability weighting ，IPW）类似于Redman 使用的方法。
• SELECT
SELECT为III期随机试验，验证硒和维生素E单独和/或联合使用是否能预防前列腺癌。从2001年至2004年，有35355例（可供分析的有34888例） 随机分到接受维生素E组、硒组、两者活性药物组或两种安慰剂组。SELECT入组的人群为55岁或以上，之前未诊断前列腺癌的人群（黑人是50岁及以上），PSA水平≤4 ng/mL ,直肠活检正常。至2008年试验关闭时，中位随访时间为5.5年。我们只纳入随机分配的两个安慰剂组(n = 8,228) ，以避免由补充研究引起的混淆，剔除之前入组PCPT的患者。不同于PCPT试验，SELECT不要求前列腺癌筛查；受试者根据当地护理标准和受试者个人意愿，接受每年PSA检查、DRE和接受活检的建议。每年有大约85%的SELECT受试者检测PSA，70%接受DRE。尽管数据来自随机临床试验，SELECT队列研究更像典型的观察队列研究，更接近于一般人群中所见的活检实践。为了让SELECT有可能与PCPT研究比较，我们使用5年前列腺癌双结局（期间患病率），尽管他们(n = 6,276)比PCPT随访的时间少2年，选择的阈值使纳入的受试者最大化。
分析方法
为了甄选出接受前列腺活检，但不一定是前列腺癌的相关因素，用Cox回归模型估计SELECT中协变量与至活检时间的相关性。不管有无癌症，时间的定义为自随机分配的时间至第一次活检。受试者如果没有活检，末次联系时间删失。潜在的危险因素与至第一次活检的时间间隔以研究入组的年龄矫正，Cox模型允许我们使用PSA和DRE状态作为活检前的时间依赖性协变量。
运用logistic回归模型，在矫正年龄、种族、家族史和入组的PSA水平后，估计5年（SELECT）或7年（PCPT）的危险因素与前列腺癌结局的相关性。具有最小活检检查偏倚的PCPT组3作为金 标准。
SELECT研究入组的PSA水平更高，为≤4.0 ng/mL ,PCPT中的PSA为≤3.0 ng/mL.SELECT中的男性BMI指数更高，有更多泌尿道症状，较少人结婚，更多糖尿病。SELECT中更多人用他汀类药物。
SELECT中至活检时间间隔的HR值。考虑了年龄、PSA水平和DRE状态后，我们发现年龄轻的或已婚的、有前列腺癌家族史或有良性前列腺增生的人更有可能接受活检。有更高BMI（≥25）糖尿病、既往或现在吸烟的人较少可能接受活检。基线水平或试验期间服用阿司匹林或他汀类药物的人、那些接受高等教育的人更有可能接受活检。SELECT中的黑人和其他种族的人基于PSA水平和DRE状态，有同样的可能性接受活检。这样推荐（和接受）前列腺活检的决定很大程度受其他因素的影响，其中一些可能与前列腺癌相关。
SELECT中和PCPT组1和3多因素logistic模型中与前列腺癌相关的危险因素。SELECT中BMI值25-29(v < 25)中前列腺癌的OR值增加了19%。相比较而言，PCPT组1未见OR值差异，在PCPT组3中癌症的OR值减少了9%，（OR，0.91）.SELECT中的BMI估计的OR值比PCPT组3的OR值高了31%。观察到基线PSA水平有相同的趋势，有更高PSA水平的人更有可能接受活检。SELECT中PSA较基线水平每增加一个单位，OR值为3.02，但考虑到每年的PSA筛查，研究要求的活检和PCPT（组3）活检的可能性，PSA水平的OR值为1.77,相对差异为69%。
SELECT中一级亲属中有前列腺癌家族史（有/无）提供了点估计值OR为2.20，但类似于PSA水平，PCPT组3中的相关性接近于无（PCPT组3，OR1.41）。在矫正PSA和DRE后，有前列腺癌家族史的人更有可能接受活检。
在SELECT中，60-69岁区间的人有最大患有前列腺癌的几率，更大年龄的人（≥70岁）与小于60岁的人相比，OR值显著降低（0.76）由活检确诊的PCPT组3结果显示随着年龄增加，前列腺癌的几率逐步增加。SELECT与PCPT比较，显著不同的其他因素有他汀他汀药物和阿司匹林的使用（SELECT中减少前列腺癌的几率为35% ，而在PCPT3组中，则没有关联，OR为0.99 ）阿司匹林的使用（在SELECT中减少了34%的几率，在PCPT1和3中，分别增加了20%和23%）。在SELECT中的黑人增加前列腺癌的几率，PCPT中组1和3则显著更高（OR 1.96和1.82）。
讨论
本研究是第一个系统评估有关前列腺癌确诊偏倚可能影响我们对危险因素认识的研究。如果所有的男性接受前列腺活检，至少15%的人可能诊断癌症，所以这种偏倚很大。比如，如选择随机因素，以蓝色眼睛作假设，在蓝色眼睛人群中活检的风险增加，经证明，蓝眼会增加癌症风险。
虽然组间危险因素相关性的差异部分是因为随机偏倚的结果，但我们的研究还是发现活检人群和不活检人群特点的不同。前列腺活检的临床路径需要确定。如果临床路径中任何一步缺乏，患者不会作活检，即使他有无症状的高级别癌，他也得不到诊断。这样进展增加的可能性将增加前列腺癌诊断的风险。SELECT和PCPT中的人比美国一般大众，有更多可能检测PSA，接受活检的建议和同意活检。而且如果活检率的差别是由人为主观或医生对PSA推荐检测来操控的，我们的观察大大低估真正地偏倚程度。
许多流行病学研究提示他汀、输精管结扎和阿司匹林影响前列腺癌风险。至于输精管结扎，我们观察到PCPT组1中增加了12%的前列腺癌风险，但当去除偏倚的影响，只增加了4%的风险。SELECT中则没有收集到输精管结扎的信息。我们对偏倚的解释是输精管结扎通常是由泌尿科医生完成，他们更多推荐PSA检测和活检。此外，输精管结扎的人更愿意作前列腺活检。相似的，如果愿意接受干预或其他预防药物（如他汀）的人，作筛查/活检的生活方式与不作活检的人相比，有很大不同，也会导致流行病学研究的主要偏倚。
我们数据的首要意义在于：观察性研究的证据提示某些因素减少/增加前列腺癌风险，因发现的偏倚，可能有严重的不足。发表这些观察性研究，没有仔细留意到倾向筛查和倾向活检的偏倚会在不同水平有负面影响。第一，患者选择干预措施（如阿司匹林）以减少前列腺癌风险，而干预对癌症风险没有真正的影响，但可能会增加其他疾病风险（如中风、出血）。第二个不幸的结果是，有价值的研究资源倾向于临床前和临床研究，只发现了最初的观察是有不足的。
检测偏倚在预防和筛查研究中有一定价值。PCPT中，EOS活检以减少治疗组间的检测偏倚。PLCO筛查研究比较了每年PSA筛查与社区标准筛查，最终发现每年检测没有减少前列腺癌的死亡率。
我们的研究观察提示，那些做到社区标准组常规PSA检测和活检的人与不作PSA检测的人相比有很大不同。那些有前列腺癌高危因素的人（如家族史、年纪大、黑人和其他危险因素）更普遍接受检测和活检。
我们研究的局限性在于受试者普遍接受癌症预防计划。SELECT随访时间短于PCPT，两组时间间隔不同。PCPT中不是所有人有EOS活检。
文献来源：
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.68.1965
苏公网安备32059002004080号
