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1+1≠2，T-DM1+帕妥珠治疗HER2阳性晚期乳腺癌并无优势

2016年11月30日

来源：医脉通

曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗是靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体。

Trastuzumab emtansine（T-DM1）是新型抗体-药物偶联物，将曲妥珠单抗和化疗药物美坦新派生物经过特殊的偶联技术结合，具有曲妥珠单抗类似的生物活性，可特异性的将强效抗微管药物DM1释放至Her-2过表达的肿瘤细胞内。

在先前的Ⅱ期研究中，T-DM1治疗初治的HER2阳性转移性乳腺癌患者具有令人鼓舞的疗效和安全性。而T-DM1联合帕妥珠单抗在肿瘤细胞系中显示出协同增效活性，并在Ⅰb和Ⅱ期试验中的安全特性可以接受。

近期T-DM1联合帕妥珠单抗治疗乳腺癌的Ⅲ期研究MARIANNE试验（发表于JCO）显示，对于初治的HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存，T-DM1、T-DM1联合帕妥珠与曲妥珠+紫杉烷类化疗相比并未取得明显提升。但T-DM1使患者的治疗耐受性改善。

主要研究

自2010年7月至2012年5月，MARIANNE研究纳入38个国家241个医疗中心共1095例初治的HER2阳性晚期乳腺癌患者。按照1:1:1比例将入组患者随机分配进对照组（曲妥珠单抗+紫杉烷类，n=365），T-DM1+安慰剂组（n=367）和T-DM1/T-DM1+帕妥珠单抗组（n = 363）。在曲妥珠单抗联合紫杉烷类的对照组中，257例接受多西他赛化疗，96例接受紫杉醇化疗。根据不同国家，以往接受过的新辅助或辅助治疗和内脏转移将患者进行分层。

试验的主要终点为无进展生存期（PFS）。

主要结果

3个治疗组的平均随访时间将近35个月。

◆T-DM1单药和曲妥珠单抗+紫杉烷类化疗相比，中位PFS分别为14.1 vs 13.7个月（HR=0.91）；

◆T-DM1+帕妥珠单抗与曲妥珠单抗+紫杉烷类化疗相比，中位PFS分别为15.2 vs 13.7个月（HR=0.87）。

无论是T-DM1单药，还是联合帕妥珠单抗，在与对照组的比较中仅显示出PFS的非劣效性，并未取得优势；且与T-DM1单药相比，T-DM1联合帕妥珠单抗组并无表现出明显的生存改善。

在缓解率方面，对照组（曲妥珠+紫杉烷类）患者达到67.9%，单药T-DM1组为59.7%，T-DM1联合帕妥珠组为64.2%。

中位缓解持续时间方面，三治疗组分别为12.5个月，20.7个月和21.2个月。在第一次期中总生存分析中，所有治疗组均未到中位OS分析点。

不良事件

对照组（曲妥珠+紫杉烷类化疗）的≥3级不良事件发生率稍高，为54.1%；而单药T-DM1为45.4%，T-DM1联合帕妥珠为46.2%

◆对照组治疗过程中最常见的不良事件为中性粒细胞减少（19.8%）、发热性中性粒细胞减少（6.5%）和腹泻（4.2%）

◆单药T-DM1组为谷草转氨酶升高（6.6%）、血小板减少（6.4%）以及贫血（4.7%）

◆T-DM1+帕妥珠单抗组为血小板减少（7.9%）、贫血（6%）和谷丙转氨酶升高（5.2%）

◆三个治疗组因不良事件停药的患者占比分别为 29.7%、18.3%和19.1%

左室射血分数（LVEF）＜50%（自基线水平下降超过15%）在对照组中的发生率为4.5%，T-DM1单药组为0.8%，而T-DM1+帕妥珠单抗组为2.5%。

自基线至健康相关生命质量临床明显下降的中位时间，对照组为3.6个月，T-DM1组7.7个月，T-DM1+帕妥珠组9.0个月。

结语：

遗憾的是，T-DM1虽然在疗效和耐受性方面有优势，但在疗效方面并没胜过曲妥珠联合紫杉烷类化疗。T-MD1联合帕妥珠或许是一种看起来很美好的尝试，但未达到优效性，就更别提性价比了，未来或许在少部分患者中有应用价值。临床肿瘤医生要谨记平衡肿瘤治疗的“最好”和“最佳”。

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