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多西他赛是否可以用于胃癌及胃食管交界处腺癌术后患者？

2016年11月11日

编译：Dr Kang

来源：肿瘤资讯

多西他赛联合奥沙利铂、氟尿嘧啶、卡培他滨新辅助治疗可切除的胃及胃食管交界处腺癌获得肿瘤的组织病理学缓解(FLOT-AIO):结果来源于一个多中心、开放、随机的2/3期临床试验的第二阶段研究结果

摘要

背景：以多西他赛为基础的化疗在转移性胃及胃食管交界处的腺癌有效，但是对于手术可切除的患者目前没有相关的评价数据。本文对一个多中心、开放、随机的2/3期临床试验FLOT4的第二阶段研究结果进行报道，该试验对可切除的胃及胃食管交接处腺癌分别给予以多西他赛和蒽环类药物为基础的三联化疗方案，对比其组织病理学缓解情况。

前言

胃癌患者的预后一般较差，而对于T1期的胃恶性肿瘤，内镜下切除和外科手术切除患者的治愈率可以达到90%，但是T2-4期患者以及存在区域淋巴结转移的患者生存率则急剧下降。T3/4的肿瘤在欧洲及北美5年总生存为20%。目前针对于胃癌、胃食管交界处的腺癌已经建立了一些围手术期治疗方案及新辅助治疗方案。尽管出现的这些新的治疗方案，但对于晚期胃癌和胃食管交界处的肿瘤来说治疗效果仍不令人满意，仍需要我们去做大量的工作，寻找更为合适的围手术期治疗方案。

氟尿嘧啶联合铂类加或者不加摁环类药物是目前研究较多的方案，而加多西他赛的方案组合研究较少。目前已经证实多西他赛对于转移性胃癌有效，我们研究团队前期的研究结果显示：氟尿嘧啶联合亚叶酸钙、奥沙利铂、多西他赛（FLOT方案）每两周给药方案在治疗转移性胃癌是安全有效的。而且在可切除的胃癌患者中，接受FLOT方案（17%的接受4周期和20%接受6周期化疗）的患者出现了组织学的完全消退，这个结果优于以蒽环类药物为基础ECX方案的数据。基于以上的基础及研究，我们发起了FLOT4这么个多中心、开放、随机的临床研究。

方法

FLOT4是一个多中心、开放、随机的2/3期临床试验，我们从28个德国的肿瘤中心招募合适的入选患者。入选的可切除的胃及胃食管交界处腺癌患者临床分期为cT2以及更高的T分期或者淋巴结阳性（cN+），或两者都存在。被随机分为三例术前和三例术后的3周化疗方案组（ECF/ECX方案）以及四例术前和四例术后的2周方案组（FLOT方案）。ECF/ECX方案组的给药方案为：表柔比星50mg/m^2静脉滴注d1，顺铂60mg/m^2，d1，以及氟尿嘧啶200mg/m^2持续静脉输注或卡培他滨1250mg/m^2口服（625mg/m^2/d 2/日），d1-21天；FLOT方案组的给药方案为多西他赛50mg/m^2静脉滴注，奥沙利铂85mg/m^2静脉滴注，亚叶酸钙200mg/m^2以及氟尿嘧啶2600mg/m^2持续24静脉灌注，所有药物均在第1天给药，2周一疗程。本临床试验的随机化是由具有交互作用的网络反应系统通过由东部肿瘤协作组根据患者的体能状况、年龄、肿瘤原发部位以及淋巴结状态进行不同的分层得出的序号来实施的。病理学缓解的分析是按照Becker标准进行中心评估。本研究阶段（第二阶段）主要研究终点是病理学的完全缓解。目前，本临床试验已经完成试验入组，但是仍在随访阶段，所以这只是一个阶段性的分析结果。我们这个临床试验已经在clinicalTrails.gov上进行了注册，注册编号为NCT01216644。

研究发现

在2010年8月至2012年10月期间，共有300例患者（ECF/ECX组152例，FLOT组148例）入组到本临床试验研究的第二部分，其中有265例患者（ECF/ECX组137例，FLOT组128例）进行了改良的意向治疗为基础的评估。128例接受FLOT方案化疗中的119例及137接受ECF/ECX方案化疗中的126患者完成了全部计划的手术前化疗周期。在获得病理学完全缓解的患者中，FLOT化疗方案组相对于ECF/ECX组占据了其中的更多的一部分，128例接受FLOT方案组患者中有20例获得病理学完全缓解（占16%；95%CI 10-23），137例接受ECF/ECX方案组患者中有6例获得病理学的完全缓解（占6%；95%CI 3-11），P值为0.02。111例接受ECF/ECX方案组中的44例（40%）患者以及119例接受FLOT方案组中的30例（25%）患者至少出现了1个围手术期或手术并发症的严重不良事件。最常见的非手术3-4级不良事件为包括中性粒细胞减少（ECF/ECX组52例，占137例患者的38%；FLOT组67例，占128例患者的52%），白细胞减少（两组分别为28例和36例，各占20%和28%），恶心（两组分别为23例和12例，各占17%和9%），感染（两组分别为16例和15例，均占12%），乏力（两组分别为19例和11例，各占14%和9%），呕吐（两组分别为13例和4例，各占10%和3%）。

讨论

本研究将可切除的胃癌及胃食管交界处腺癌作为研究对象，对比多西他赛和蒽环类为基础的联合方案，以病理学完全消退为主要研究终点，据我们所知本研究是该切入点目前最大的临床试验。本研究结论显示PLOT方案对于胃癌及胃食管交界处腺癌的病理学完全缓解率为16%，这与一些回顾性研究和非随机对照研究结论相一致。病理学完全缓解是否是胃癌及胃食管交界处肿瘤的预后指标是一个重要的问题，目前令人信服的是病理学完全缓解是肿瘤患者生存的预测参数。但在我们认为，病理学完全缓解可以作为胃及胃食管交界处肿瘤临床研究第二阶段的主要终点，因为它对于我们在发生选择偏倚时受到的影响较小，而且与其他的研究终点相比，它较少受肿瘤切除质量的影响，而且对于那些只进行了简单切除的肿瘤也有较好的区别能力。

我们观察到，弥漫性和肠型肿瘤它们的组织病理缓解情况不同。相比较于ECF/ECX方案，肠型肿瘤患者更易从FLOT方案中获益。如果这一现象得到证实，那么将有可能通过组织病理学来指导个体化治疗。胃癌的Lruren分型是以术前为标准，因此对于进行组织学指导个体化治疗的应用产生了一定的限制。研究中ECF/ECX方案组与FLOT方案组的胃癌及胃食管交界处患者的构成是不平衡的，但我们不认为这种差异会影响最终的数据结果。

结论

以多西他赛为基础的FLOT方案组在提高胃癌及胃食管交界处肿瘤组织病理学完全缓解方面要显著优于ECF/ECX。这种作用可能是FLOT方案在肠道组织又更高的活性相关。在德国，FLOT方案已经成为胃癌及胃食管交界处肿瘤手术前的标准化疗方案之一。而在国际社会上，FLOT也是作为肠型肿瘤的一个治疗选择，因为肠型肿瘤获得病理学缓解将更有意义。而在本临床研究的第三阶段，我们也将会看到获得组织病理学缓解后，到底FLOT方案在患者生存方面是否优于ECF/ECX方案。

文献来源：

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30531-9/fulltext