1424O – SCLC的潜在治疗靶点——MYCL1融合基因，应用aurora激酶抑制剂疗效显著
背景：
尽管小细胞肺癌（SCLC）一线接受EP方案治疗可以取得较高的ORR，但患者不可避免的都会复发，二线托泊替康的ORR仅为20%。明确SCLC除TP53/RB1突变以外的其他基因突变谱，可能为SCLC的靶向治疗带来希望。
方法：
采用杂交捕获的全面基因组测序检测了689例SCLC的基因组变异，包括碱基置换，短片段插入／缺失，拷贝数变化和基因融合，以期探寻可靶向的基因变异。
结果：
患者的中位年龄为62岁，男女比例为1:1。高频的突变基因及其发生率分别为TP53 (91%), RB (68%), MLL2 (13%), LRP1B (11%), RICTOR (11%) 和FGF10 (9%)。53例患者中检测到MYCL1扩增，包括6种MYCL1融合亚型：MYCL1-COL9A2, MYCL1-MSRB2, MYCL1-PABPC4, MYCL1-MACF1, MYCL1-JAZF1和一个中间伴侣，所有的基因融合均为染色体间重排。其他的基因重排包括c-MYC重排（3例，同时合并MYC扩增）、RICTOR重排（3例）、BRD4-NOTCH3（1例）和EML4-ALK（1例）。其中一例46岁的男性SCLC患者，通过全面基因组测序发现患者有MYCL1-JAZF1融合基因，在三线治疗失败后，接受alisertib治疗，疗效接近CR，PFS长达18个月。
结论：
自1991年发现染色体内重排RLF1-MYCL1融合基因外，本研究发现了6个新的MYCL1融合亚型。本研究采用全面基因组测序，并没有对MYCL1内含子1的断裂位点进行定点测序，可能有更多的融合亚型被漏检。aurora激酶抑制剂alisertib可靶向MYCL的下游信号通路，本研究中报道的这例合并MYCL1-JAZF1基因融合的SCLC，接受alisertib治疗疗效显著，这提示我们需进行进一步的研究，来证实MYCL1和其他的融合基因是否为SCLC的真正驱动基因。
1212 PD 全面基因组测序揭示肺肉瘤样癌的潜在可靶向基因变异和高的突变负荷
背景：
肺肉瘤样癌（LSC）是一类侵袭性强，异质性大，分化较差的非小细胞肺癌（NSCLC），诊断比较困难，对传统治疗不敏感。本研究采用全面基因组测序（comprehensive genomic profiling，CGP）对LSC进行测序，期望发掘潜在的治疗靶点。
方法：
本研究采用杂交捕获的全面基因组测序，前瞻性连续收集6923例NSCLC的石蜡标本，其中，91例（1.3%）的患者为LSC。
结果：
入组患者的中位年龄为67岁（范围：32-86），59%的患者为男性，82%的患者为IV期。57%的患者发现了基因变异，其中KRAS突变率为34%，NCCN指南推荐NSCLC的7个检测基因的突变频率分别为：MET (8.8%), BRAF (7.7%), EGFR (6.6%), ERBB2 (2.2%) or RET(1.1%)；未发现ALK和ROS1融合。BRAF的变异包括基因扩增和点突变（V600和G469）。EGFR的变异包括基因扩增，exon19缺失，exon20插入突变和exon21 L858R突变。值得注意的是，MET exon14剪接点突变在LSC的发生率（7/91；7.7%）要高于其他NSCLC（2.8%）。在39例KRAS和NCCN指南推荐的7个基因均为野生型的患者中，我们同时检测了其他潜在治疗靶点：PTEN (10.3%), PIK3CA (7.7%), FGFR1 (7.7%), 和 PDGFRA (7.7%)。入组患者中位的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）为8mut／兆碱基（范围：0-165，均数：14），其中21%（19／91）的患者为高TMB（≥ 20／兆碱基）。其中4例有靶向突变的患者（MET，BRAF和EGFR）接受了相应的靶向治疗，此外1例高TMB患者（＝31）从PD-1免疫检查点抑制剂治疗中获益。
结论：
本研究提示多数的LSCs有可以靶向的基因变异，有些靶点的突变频率，如MET exon14突变，高于其他的NSCLC。此外，有很大一部分LSC患者TMB较高，提示这类患者非常有可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。因此，采用全面基因组测序，探寻潜在治疗靶点，可以使这类既往难治，预后较差的肿瘤从靶向治疗中获益。
77P 在晚期NSCLC中采用FoundationOne（FM1）检测肿瘤突变负荷可以预测atezolizumab (atezo)的疗效
背景：
在NSCLC，肿瘤细胞（LC）和肿瘤浸润淋巴细胞（IC）的PD-L1表达水平可以预测atezo（PD-L1抑制剂）的疗效。本研究旨在NSCLC中探索肿瘤突变负荷（tumor mutation load，ML）和atezo疗效的相关性。
方法：
共入组454例经治（2线治疗或以上）患者，所有入组人群均来自3个II期临床研究：POPLAR（atezo vs 多西他赛），BIRCH和FIR（单臂研究，PD-L1阳性患者），检测的肿瘤组织为患者治疗前标本，采用FM1靶向测序试剂盒检测癌症相关315个基因。对每个标本定量评估其ML，并根据ML的百分位数将其分为低（25th）、中（50th）、高（75th）三组。采用HE染色评估肿瘤浸润淋巴结细胞，iChip检测Teff基因表达谱。Atezo的疗效评估的最后随访日期分别为2015-5-8（POPLAR）、2015-5-28（BIRCH）和2015-1-7（FIR）。
结果：
总体人群中，中位ML为9.9／MB（范围：0-444；25th－75 th： 6.3-16.6）。在非选择人群（POPLAR）和PD-L1选择人群（BIRCH，FIR）中，高的ML患者预示更好的atezo疗效（如下表）。ML可以独立预测atezo的疗效，与患者PD-L1的表达状态无关。在POPLAR研究中，ML状态与多西他赛的疗效无关。将在壁报展示上详细介绍ML与PD-L1表达状态（TC和IC），肿瘤浸润淋巴细胞和Teff基因表达的关系。
表 在不同ML亚组中atezo单药的疗效
注释：BEP，可进行生物标志物评估的人群。
结论：
我们的研究第一次证实，在经治NSCLC患者中，高的肿瘤ML（采用FM1靶向测序），接受atezo治疗的疗效更佳；ML对atezo疗效的预测作用与患者PD-L1表达状态无关。患者的ML不能预测多西他赛的疗效。因此，在经治NSCLC患者中，除了PD-L1表达阳性以外，肿瘤ML（采用FM1检测）也可能是atezo的疗效的独立预测因子。
1267P HER2跨膜区点突变V659和G660，可以稳定蛋白的同源和异源二聚化，可能是肺腺癌的罕见驱动基因，对afatinib治疗有反应
背景：
既往在肺腺癌的测序中检测到HER2（ERBB2）跨膜区点突变（V659和G660），但是发生率很低，且意义未知。
方法：
采用杂交捕获的全面基因组测序，前瞻性的检测了临床中8551例肺腺癌患者标本。
结果：
我们发现15例（0.18%）肺腺癌患者有HER2跨膜区突变（突变位点，第659或660个氨基酸残基）。其中11例患者为V659D／E突变，2例为HER2 G660D，1例为HER2 V659E/G660R，1例子为HER2 V659_660VE插入突变。相比，HER2的激酶区突变，多为exon20插入突变，发生率为3.2%（273/8551）。79%的HER2跨膜区突变患者为女性，其中9例患者有吸烟史，5例为非吸烟者，3例为轻度吸烟者。HER2跨膜区突变和HER2激酶区突变以及其他肺腺癌驱动基因互斥。仅有2例HER2跨膜区突变患者同时合并有HER2扩增。核磁共振检测显示，HER2跨膜区V659和G660点突变使得谷氨酸、天冬氨酸和精氨酸表现为极性残基，可以稳定HER2蛋白活化构象的同源和异源二聚化。3例HER2跨膜区突变患者接受阿法替尼治疗并取得较好疗效，其中2例为HER2 V659E突变，1例为V659E/G660R双突变（疗效持续时间>14个月）。在非NSCLC的其他瘤种中同样检测到HER2跨膜区突变（V659和G660），以及EGFR，HER3和HER4的跨膜区突变。
结论：
本研究揭示在肺腺癌和其他瘤种中，HER2跨膜区突变可能为潜在的治疗靶点。采用全面基因组测序检测不同的HER2突变，包括跨膜区突变，有助于发现从抗HER2靶向治疗中获益的人群，因此值得在临床中广泛应用。
苏公网安备32059002004080号
