整理：Riesling
来源：肿瘤资讯
蔡修宇医生：大家好，我是来自中山大学肿瘤医院的蔡修宇医生，今天非常荣幸邀请到北京大学肿瘤医院的沈琳教授和FoundationMedicine的Dr. Siraj Ali一起来讨论小肠腺癌的潜在治疗靶点。首先请Dr. Siraj Ali和我们简要介绍一下在本次EMSO会议上报道的关于小肠腺癌全面基因组测序的研究。
Dr. SirajAli：在全球，SBA的发病率都非常低。本研究纳入了358例SBA，对于SBA这类罕见肿瘤而言，这是一个很大的样本量。同时，本研究中我们还纳入了6000多例CRC和近1000例胃癌标本，从样本量来看，可以说这个研究是非常具有挑战性的。与CRC和GC患者对比，SBA的基因谱与他们有类似，也有不同。首先，在SBA和CRC中我们都看到了中APC基因突变；此外，两个瘤种中都发现BRAF基因的突变，尽管发生率较低。但SBA亦有两个不同于CRC的特征，一是高的微卫星不稳定（MSI）；另一个是，我们发现了SBA中ERBB2和EGFR基因的点突变率较高，而非HER2扩增。
蔡修宇医生：谢谢Dr. Siraj Ali的解读。请沈琳教授介绍一下SBA在中国的发病率和目前的治疗现状？
沈琳教授：与世界其他地区相同， SBA在中国人群的发生率也是非常低的。截至目前，全球尚无大规模的随机对照研究专门入组SBA。目前在临床治疗上，SBA的治疗模式主要仿照CRCs的治疗。因为早年的一些研究提示，SBA的分子特征与CRC类似，而与GC不同。但我认为，SBA是在基因层面上还是不同于CRC的，因此，本研究为我们从基因层面上了解SBA提供了重要数据。
蔡修宇医生：谢谢沈琳教授！在此也想请Dr.Siraj Ali介绍一下SBA在美国的发病率和目前的治疗现状？
Dr. SirajAli：刚刚沈琳教授提到了一个重要的点，因为SBA的发病率非常低，因此目前并没有专门系统性的指南来指导SBA的治疗。对SBA进行全面基因组测序可以帮助我们探寻其潜在的治疗靶点。刚刚我介绍到，SBA中MSI的发生率很高，提示这类肿瘤可能可以从PD-1/PD-L1检查点抑制剂的治疗中获益。如沈琳教授所言，在这类罕见肿瘤中开展专门的临床试验是非常困难的，在今后的研究中，我们可以结合考虑患者的分子特征来开展相应的临床试验。
蔡修宇医生：在这里我还想请沈琳教授谈谈，您如何看到左右半结肠的分子差异？
沈琳教授：过去我们并没有注意到不同的原发肿瘤部位（左半和右半）对患者疗效有如此大大影响，而CALGB80405研究是多年前设计的，当时并没有考虑到原发肿瘤部位的影响，因此，未来关于左右半结肠的探索，我们仍需要更多研究。
蔡修宇医生：请Dr. Siraj Ali介绍下SBA研究的结果对临床治疗的意义，以及后续的研究计划？
Dr. SirajAli：一方面，我们发现SBA中，MSI发生率高，这为SBA的免疫治疗提供了依据；此外，对基因突变谱的了解，我们看到了SBA中HER2和EGFR基因突变发生率较高，这提示，SBA可能从相应的靶向治疗中获益。
蔡修宇医生：请教Dr. Siraj Ali，SBA中，肿瘤的突变负荷（TMB）是否影响其化疗的疗效？
Dr. SirajAli：TMB是一个非常热门的一个讨论话题。MSI是导致肿瘤获得高TMB的机制之一，但不是唯一因素。我仍需要看看SBA的测序数据，进一步评估除MSI以外其他影响TMB的因子，为免疫检查点抑制剂在SBA的探索提供依据。
蔡修宇医生：请问沈琳教授，您对本研究作何评价，该研究对临床治疗的可能影响？
沈琳教授：过去，我们认为SBA的分子特征与CRC类似。但这一研究通过全面基因组测序，告诉我们SBAs是不同于CRC的，第一，其MSI的发生率较高；第二，不同于CRC和GC，SBA主要表现为HER2和EGFR点突变，而非扩增。这就启示我们，SBA可能从ERBB的多靶点小分子激酶抑制剂治疗中获益。此外，SBA的这一研究策略也可以延用到其他胃肠道的罕见肿瘤，虽然SBA在胃肠肿瘤中所占比例较低，但考虑到胃肠道肿瘤本身较大的发病人群，每年还是存在一定数量的新发患者的，我们应该给予重视。与此同时，也提示我们所有的医生能够携手合作，有助于研究能够顺利进行。
蔡修宇医生：Dr. Siraj Ali您的观点呢？
Dr. SirajAli：我非常赞同沈琳教授的观点。携手合作，知晓不同地区发生率和治疗模式的差异，将有助于我们进一步了解这类疾病，尤其是对于胃肠肿瘤这类难治性疾病。
蔡修宇医生：请教Dr. Siraj Ali，您如何看待免疫检查点抑制剂在SBA中可能的预测因子？PD-L1表达阳性和MSI？
Dr. SirajAli：目前关于免疫检查点抑制剂的疗效预测标志物，我们进行了很多研究，主要集中在PD-L1表达，TMB和MSI。总体而言，目前，相比于肺癌，免疫检查点抑制剂的在胃肠肿瘤的研究进行相对缓慢，期待更多研究，能尽快赶上肺癌。
蔡修宇医生：对于罕见肿瘤，如何进行创新性的临床研究，如雨伞试验和篮子试验，加速探寻治疗靶点，改善患者预后？您近期有无相关的研究计划？
沈琳教授：虽然在胃肠肿瘤中进行了很多研究，但是过去我们一直忽略了SBA这一类的罕见肿瘤。目前关于免疫检查点抑制剂的疗效预测标志物尚无定论，因此，未来我们需要免疫治疗在胃肠肿瘤中的疗效预测因子，如高MSI；另一方面，还需要探寻免疫检查点抑制剂的预测标志物，如联合BRAF抑制剂、EGFR抑制剂。最后，关于这类罕见肿瘤，创新性的临床研究模式，如雨伞试验和篮子试验，将有助于加速研究进展。
蔡修宇医生：感谢两位教授的精彩解读。从本次的讨论中，我们也可以窥探的临床肿瘤学近年来研究模式的发展，过去我们是先发现药物，再去探索药物的适合人群；而今后，我们将是先了解患者的基因特征，再去寻找其合适的靶向药物。未来，研究之路依然很漫长，但我们满心期待。
注释：美国Foundation Medicine 是一家致力于肿瘤精准治疗的分子信息公司，进行二代基因测序（NGS）提供全面基因测序（CGP），通过深入了解导致疾病的分子信息，来帮助患者进行精准治疗。
声明：本文内容来源2016年ESMO会议现场采访，本次探讨仅供学术交流。
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