编译作者：小蘑菇
病例
一位45岁的女性因为晕厥入院。她有严重贫血，血红蛋白仅6 g/dL，伴下消化道出血。诊断性肠镜的结果为阴性。腹部和盆部增强CT发现有下腹有一3.2 * 3 * 2.9 cm大小的，从回肠壁发出的肿块，没有发现转移性疾病的证据。患者行剖腹手术，切除了直径约3.5cm的肿块，边缘阴性。病理结果为胃肠道间质瘤，黏膜和黏膜下层可见梭形细胞和上皮细胞（Fig 1A）。肿瘤细胞CD117 (c-kit)（Fig 1B）和DOG-1（Fig 1C）阳性。每50个高倍视野下可见8-10个有丝分裂（Fig 1D）。分子检测结果为KIT基因的外显子11内有42对碱基丢失，导致全部或部分密码子558-572 (V559_D572del)丢失，从而使得558编码的氨基酸由赖氨酸变为门冬酰胺。
Figure 1
诊断和治疗时遇到的问题
术后，患者与肿瘤专家讨论了治疗时遇到的两个重要问题。第一，胃肠道间质瘤（GIST）是否需要伊马替尼辅助治疗？第二，如果需要辅助治疗，该治疗需维持多久？
文献复习
GIST患者是否需要伊马替尼辅助治疗以及治疗多久，主要取决于每个患者的预后影响因素。虽然目前GIST复发的危险因素很明确，但对于它们所占的相对权重，临床医生的分歧较大。在Joensuu等人2的研究中，肿瘤直径大于10.0cm，或显微镜下每50个高倍视野中有丝分裂数超过10个，或肿瘤直径大于5.0cm且有丝分裂数超过5个，或肿瘤破裂可定义为高危GIST。如果按照这个标准，这位患者不属于复发高危人群。
但是定义GIST患者复发和转移风险的标准已经更新了。最早将GIST患者分为低、中、高危复发的标准为美国国立卫生院标准，分级采用的指标为肿瘤的大小和有丝分裂活性。后来美国军事病理研究所将标准进行了改进，认为大块的肿瘤并非复发的高危因素，除非肿瘤的有丝分裂率高；而显微镜下每50个高倍视野中有丝分裂数超过5个的小肠肿瘤为高风险，无论肿瘤大小。Joensuu在改进美国国立卫生院标准时还考虑了肿瘤原发灶和肿瘤破裂，以便更容易的区分复发高危人群。
在后续的改进中，Joensuu等人3将有丝分裂率和肿瘤大小作为连续变量，事实证明效果很好，尤其是对那些有丝分裂率高的患者（Table 1）。有丝分裂率是目前GIST的三大预后因素中最重要的一点。如果是根据最新的这些标准，该患者属于复发的高危人群，需要伊马替尼辅助治疗。伊马替尼辅助治疗的随机研究很清楚的证明了该疗法能降低患者的复发风险，且总体耐受度非常好。DeMatteo等人的研究证明，每日使用伊马替尼400 mg治疗的患者的无病生存率明显高于使用安慰剂。欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）和Joensuu的研究也得出了相同的结论。
当一位医生决定给患者实行伊马替尼治疗时，下一步就是明确：治疗该维持多久？在最早的研究中已经明确，肿瘤的复发率会随着伊马替尼的停药而快速上升。DeMatteo、EORTC的研究都证明了这一点。问题是延长治疗期是否会对治疗更有效？最近，Joensuu等人的研究表明，伊马替尼治疗3年组的肿瘤复发危险度在第12-36个月时比伊马替尼治疗1年组小(hazard ratio [HR] 0.22; 95% CI, 0.13 to 0.38; P , .001)。Fig 2B 展示了所有伊马替尼辅助治疗后的数据，重点关注了治疗停止后的复发率。这张图表明，所有的研究中（可能除了Joensuu的3年项目）辅助治疗组停药后的复发率与未治疗组几乎相同。
Figure 2 由各类出版文献中得到的胃肠道间质瘤的无进展生存率估计。（A）从治疗起始点开始描绘；（B）从治疗停止点开始描绘。注意治疗停止后复发率随之升高。
这说明什么呢？说明对于GIST患者的复发率来说，使用伊马替尼辅助治疗1年比没有好，2年比1年好，3年比2年好。可以合理推测，继续使用伊马替尼治疗比停药要好。一些人主张复发时再次使用伊马替尼即可，治疗持续的时间并不那么重要。他们认为伊马替尼继发性耐药才是真正限制患者总体生存率的因素，而非疾病复发。延长辅助治疗确实会增加药物毒性和花费，有33%-45%的患者本可以仅通过手术治疗而无需任何辅助治疗。另外还要考虑经济负担，伊马替尼治疗一年需要花费将近100,000美元，可以想象20年治疗的花费。
最后还有一个问题，即长期使用伊马替尼治疗是否会增加继发性耐药的风险。目前的研究在3年治疗中没有发现耐药的情况，但我们不知道3年后会如何。因此，欧洲的指南根据现有的研究结果推荐治疗3年后停药，而美国的指南则推荐辅助治疗至少维持3年。
治疗建议
由于文化的差异，GIST患者的伊马替尼辅助治疗在欧洲和美国是不太一致的。如果这位患者在欧洲治疗，推荐的疗法为伊马替尼维持3年。如果这位患者在美国治疗，那么伊马替尼的维持时间就不一定了，可能是到一个医生认为足够安全的时间点再停药。由于这位患者在美国，因此接受了伊马替尼治疗6年，未出现复发或药物毒性反应。该患者每4-6个月进行一次CT随访，因为治疗时的复发风险比停药后低。然而6年后我们又处在一片未知的领域了。没有人知道哪种疗法更好。一项法国的研究发现对于伊马替尼停药1、3、5年后又出现进展的患者，再次使用伊马替尼仍然有效。
我们很期待目前正在开展的一项5年辅助治疗的研究结果。如若结果像之前的研究一样，辅助治疗5年后停药仍出现复发，我们将仍然不清楚治疗到底该维持多久。也许我们不知道降低停药后复发的概率究竟如何，但我们可以期待耐药的可能性很低。当然，目前这种观点尚无数据支持。
根据目前的数据，没有迹象表明伊马替尼辅助治疗能治愈GIST。EORTC的研究最好地说明了这个问题，虽然在该研究中仅小部分患者的随访时间超过5年，但结果仍表明使用伊马替尼没有生存优势。还需要更长时间的随访来证明，与肿瘤复发时才使用伊马替尼相比，术后尽早使用伊马替尼能提高长期生存率。EORTC和 Joensuu的研究的随访时间都较短。比较两项研究的生存曲线后可发现，长期随访后两者的曲线逐渐接近。一般来说，仅需手术，无需伊马替尼治疗的高危GIST患者占总体高危患者的33% - 42%。疾病复发时，再次使用伊马替尼治疗仍然有效的几率也很高。因此，倘若复发未增加死亡风险，或复发后监测与治疗的花费比维持治疗的花费更大，则最好能限制伊马替尼的使用。Joensuu等人最早的研究表明5年生存率能提高10%(92% v 82%)。而最近的研究则显示，该区别缩减至7%(92% v 85%)。尚不清楚这种不同是否会随着时间延长一直存在。
Joensuu最近的研究中仅每6个月随访一次。由于肿瘤复发的风险在伊马替尼停药的头两年里最高，那么更频繁的检测和更早的重新用药对那些确实需要伊马替尼治疗的患者来说是有利的吗？EORTC研究中患者停药后的头两年每3个月随访一次，随后每4个月随访一次，至少持续5年。Joensuu的研究也是如此吗？对患者特征预处理后，这些患者被随机分配到伊马替尼治疗1年组和伊马替尼治疗3年组，两组的复发率分别为7%每年和4%每年。不考虑治疗因素，这些患者是否其实是低风险组？此外，这种区别能说明观察到的生存率优势吗？
我们知道伊马替尼辅助治疗能延缓GIST高风险患者的复发，因此我们使用了伊马替尼。但我们仍不清楚用药该维持多久。我们也不清楚用药后的真实效果是否优于密切监测、并在复发时立即给药的治疗方案。只有长期随访研究和长期用药研究的结果才能揭示伊马替尼辅助治疗GIST的真正价值。
参考文献：
1.http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2015.64.0102
2.Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al: Adjuvant imatinib for high-risk GI stromal tumor: An analysis of a randomized trial. J Clin Oncol doi:10.1200/JCO.2015.62.9170
3.Joensuu H, Vehtari A, Riihimaki J, et al: Risk of ¨recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: An analysis of pooled population-based cohorts. Lancet Oncol 13:265-274, 2012
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