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拉帕替尼联合卡培他滨+奥沙利铂方案治疗HER-2阳性的晚期或转移性胃、食管腺癌的III期随机对照研究

2015年12月03日

拉帕替尼是EGFR和HER-2的双靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,其有效性在HER-2 阳性的乳腺癌患者中已经被证实。在体内和体外研究中拉帕替尼对于HER-2扩增的上段消化道细胞系显示出了显著的抗瘤效应。

拉帕替尼在胃癌领域又一重磅III期研究TRIO-013/LOGIC结果近期出炉:研究评估了拉帕替尼联合CapeOx方案对未经治疗的HER-2扩增晚期胃食管腺癌患者的有效性,令人遗憾的是主要研究终点—OS并没有统计学上的差异。同为抗HER-2,小分子的拉帕替尼终究还是没有达到大分子曲妥珠单抗的辉煌战绩,但在分层后的亚组分析中,提示了亚洲的年轻患者应用拉帕替尼相比于其他患者,有明显的OS获益,还是为我们指明了未来研究的方向。那么就一起来学习一下。

目的

评估拉帕替尼联合卡培他滨+奥沙利铂(CapeOX)对现患且未经治疗的HER-2扩增的晚期胃食管腺癌患者的有效性。

患者及方法

HER-2阳性的晚期胃食管腺癌患者以1:1比例被随机分为两组,分别在CapeOX方案基础上给予:拉帕替尼(1250mg/d)或安慰剂。主要研究终点是主要有效人群中被证实为HER-2扩增的患者的总生存时间(OS)

结果

共545名患者被随机分配,487名患者为主要有效人群。中位OS分别是12.2月(拉帕替尼组) VS  10.5月(安慰剂组),未见显著差异。中位PFS分别是6.0个月(拉帕替尼组) VS 5.4个月(安慰剂组), 风险比 0.82,P =0.0381。RR在拉帕替尼组为53%显著高于安慰剂组的39%(P=0.0031)。预先设定的探究性亚组分析表明拉帕替尼在亚洲年轻患者中有OS延长。没有被观察HER-2免疫组化状态与生存率之间的相关性。拉帕替尼组的相关毒性更高,尤其是腹泻。

结论

HER-2扩增的胃食管腺癌患者,拉帕替尼加入CapeOx方案中并不能提高OS。


作者分析了出现阴性结果的可能原因:

曲妥珠单抗比拉帕替尼具有更强效的抗HER-2肿瘤作用。虽然拉帕替尼+卡培他滨治疗那些曲妥珠维持治疗失败后的HER-2阳性的乳腺癌患者显示出了生存获益,但一项最近的乳腺癌研究表明当与化疗联合治疗转移性乳腺癌患者时,拉帕替尼劣于曲妥珠单抗。

同样为HER-2阳性,乳腺癌和胃食管腺癌可能存在生物学差异。两种癌症同样应用曲妥珠单抗治疗,HER-2阳性的胃癌的生存率相对于乳腺癌更低,很少有患者能生存超过3年。

拉帕替尼和曲妥珠单抗有不同的毒性表现,TRIO-013研究中拉帕替尼加入带来的明确相关的毒性反应,尤其是腹泻增加,出现的频率在曲妥珠单抗中是未曾有过的。相比于乳腺癌患者,胃癌患者对消化道度毒性的耐受程度要更差,这也导致了有效性下降及患者依从性的降低。

尽管口服药对患者来说更便捷,但我们仍应关注药物的吸收情况。单独服用拉帕替尼会明显改变药物吸收。研究中23%的患者切除了幽门,这会影响药物排空,比起未切除幽门的患者,这些患者OS没有获益。在这项研究中没有进行药代动力学分析,但在最近发表的III期临床试验中,紫杉醇加或不加拉帕替尼,其中一个小分组的患者中,那些幽门完好的患者有更高的拉帕替尼血药浓度。

有40%患者来自于亚洲,拉帕替尼的加入可获得一个明显的OS获益。但在ToGA研究中却没有观察到这种区别。TyTAN研究入组均为亚洲患者,显示出了加入拉帕替尼对提供生存率的趋势,但没有达到统计学意义。其他生物学制剂的临床试验,例如AVAGAST也发现了亚裔和非亚裔患者之间的差异,但在这里亚洲患者未从靶向治疗中获益。

胃癌在亚洲人与西方人中的存在差异,在一些地区(特别是中国和日本)发生胃癌年轻化、肿瘤位置在远端、病理类型为肠型的可能性更高。此外,可能还有些分子学上的差异,最近研究表明Lauren组织学分型方式与基因突变和不同的分子亚型之间缺乏相关性。亚裔与非亚裔其他不同的地方可能还包括体重,更多应用二线或三线化疗,术式,毒性的耐受力,内科医生对胃癌患者的治疗经验。

另一个被观察到的不同点是拉帕替尼在老年患者和年轻患者中的不同效应。在<60岁的拉帕替尼治理组的患者,OS显著提高,在老年组却没有看到这种差别。在验后亚组分析中,亚洲的老年患者和年轻患者均有生存获益,但在非亚洲的年轻患者和老年患者中却有着极大地预后差异。对此可能的解释包括老年人和年轻人的不同生物学行为以及对毒性的耐受程度不同。然后在ToGA研究中,却观察到不同的年龄效应,拉帕替尼治疗后老年患者的OS较年轻患者更长。

拉帕替尼联合CapOX方案治疗HER-2阳性的胃癌不被推荐。未来的研究方向是识别出那些能从这种方案受益的亚组。最近由肿瘤基因组图谱数据揭示了一种对于西方和亚洲胃癌的新的分子亚组。乳腺癌中拉帕替尼联合曲妥珠单抗证明两种药联合优于任一种单药疗法,这一结果构建在胃癌临床前试验模型中也被发现,值得大家期待。

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