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21基因检测告诉你：哪些乳癌的辅助化疗真的可以避免

2015年10月06日

化疗是把双刃剑，并非所有的患者都能从化疗中获益，一般认为高复发风险的患者能够从化疗中获益，那么，我们是如何定义乳癌高风险患者的呢？曾经，我们仅仅从解剖学上寻找踪迹，定义这部分患者为肿瘤直径大于1cm或者有任何的淋巴结转移。然而，随着对乳癌的认识逐渐深入，了解到分子靶向也能够评估一个肿瘤的“本质”恶性程度如何，不仅如此，这些分子靶标还能帮助我们判断某类患者能否从治疗中获益，避免让不能获益的患者遭受无谓的治疗。

乳癌领域中，除了ER和Her2这些单分子靶向之外，21基因检测（Oncotype Dx， Genomic Health）也是一个备受关注的方法。该基因检测是根据21个基因表达水平给患者评分的检测，0-100分制的RS评分，分数越高表明复发的可能性增加。最早关于21基因检测的研究在11年前的2004年，彼时的结果描述了21基因检测与患者预后的关系，尚未确立其临床适用范围。随后的两个回顾性亚组临床分析，分别发表于2006年的JCO期刊和2010年的Lancet Oncology期刊，则进一步明确了21基因检测能够帮助我们明确哪些患者能够从化疗中获益，前者为关注淋巴结转移阴性/激素受体阳性的乳癌患者，后者则明确了21基因检测在淋巴结转移阳性/激素受体阳性的绝经后女性中的预测作用。上述研究所有入组的患者都使用了内分泌治疗他莫昔芬内分泌治疗。现行的指南则根据上述结果推荐如下：21基因检测复发评分（RS）≥31的患者能够从额外的化疗中获益，而分数小于18分的则不能获益。

上面的两个回顾性研究的亚组分析的依据是传统的风险评估进行的，也即包括了淋巴结是否阳性的亚组，这两个亚组的患者都能够通过21基因检测来评估化疗的必要性，这给我们一个提示：我们可以通过前瞻性研究来在更多的患者中明确21基因检测在预测化疗疗效上的作用。这次发表在NEJM上的一个大型3期临床研究（TAILORx）旨在明确我们能否通过21基因检测安全的在一部分患者中省去化疗，研究中设立了一个更高的风险分组门槛，也即：不是原来认为的RS评分18分以下的患者，而是RS 10分以下的患者才算作是“低风险患者”。

让我们仔细看一下这个研究。研究入组标准为激素受体阳性（HR+）Her2阴性（Her2-）腋淋巴结转移阴性（LN-）的乳癌患者，且肿瘤直径在1.1-5.0cm之间（或者为直径在0.6-1.0cm的中高级别肿瘤），（注：也即按照现行指南需要考虑术后辅助化疗的患者），将入组患者的石蜡包埋切片进行21基因检测，计算RS分数，若患者RS分数小于10，则不给予化疗。结果：在10253名符合条件的患者中，1626名（15.9%）的患者RS评分在10以内，5年随访发现，无浸润性疾病的概率为93.8%，无远处转移的概率为99.3%，5年总生存率为98%。结论：在HR+Her2-LN-的、符合现行指南推荐术后辅助化疗的乳癌患者中，如果期RS评分为10以下，单独使用他莫昔芬内分泌治疗则可以控制复发率非常低，可以考虑免去进一步的术后化疗。

在研究中我们看到，在肿瘤直径小于1.5cm（而不是原来的1cm以下的患者不需要化疗）的HR+/HER2-淋巴结阴性的乳癌患者中，如果RS评分低于10分，仅仅给予内分泌治疗的话，5年的远处无转移概率在99.3%，这样低的复发率足以让我们有信心给这部分患者免去化疗。

这个结果对于想通过该研究寻找明确答案的人来说是喜忧参半。首先，是那些评分低于10分的HR+HER2-LN-的低风险患者，化疗是可以安全的被略去了，即便肿瘤直径在1-1.5cm之间。但是，由于这个研究重新定义了何谓基因水平的“低中高风险”患者——RS评分分别被定义为≤10分，11-25分，以及25分以上。而原来我们定义的低中高风险患者RS分数分别为≤18分，19-30分，30分以上。这样就带来了更多的疑问：（1）虽然在一小部分患者中（大约16%的RS分数小于10）可以免去化疗，而我们看到绝大部分患者的分数是介于11-25分之间的（67%），这部分患者是否需要化疗还需要将来的研究和随访。（2）如果化疗在新定义的中危组（11-25分）的患者中有效，那么原来中危组的（11-17分）的这部分患者到底要不要做化疗呢？（2）原来定义的高危组（30分以上）的患者明确需要化疗，可新定义的高危组则降低标准至25分，那么25-30分的这部分患者需不需要化疗呢？

值得注意的是，该研究中仅5年的随访，尤其是远处转移率，其实还是有它的局限性。因为我们知道，HR+Her2-的患者中远处转移的事件发生大约有一半是在5年之后。相比于21基因检测，也确实有其他的基因（如Breast-Cancer Index, BCI）检测能够更好的预测远处转移的发生。不过，21基因检测关注的是患者能否从辅助化疗中获益，而化疗则主要预防的诊断后5年内的早期复发。

除了21基因检测，我们还有哪些检测？值得一提的是70基因检测，有一个名为RASTER（Microarray Prognostics in Breast Cancer）的研究则是明确这个70基因检测在427名腋结阴性的乳癌患者中的预测作用。研究发现，在低复发风险组，5年的无远处复发率为97%，而高危组则为91.7%。MINDACT研究则是让临床医生根据70基因的结果随机的安排患者接受或者不接受辅助化疗，目前这个研究已经入组完毕。这些结果给我们更多的关于乳癌基因特征的信息，而这些信息与肿瘤的直径、有无淋巴结转移等解剖学特征无关，让我们能从更多的维度评估患者的肿瘤。

虽然我们面临的疑问仍有很多，我们需要其他相对廉价的检测方式帮助我们决定患者是否做化疗，但是这个检测仍是现有的最精准检测了，尤其这个研究结果明确的帮助我们排除了那些不需要接受化疗严酷考验的患者。其他正在进行的研究包括RxPONDER和OPTIMA研究则是评估了腋结阳性的HR+HER2-且RS分数低于25分的这部分乳癌患者能否从辅助化疗中获益，让我们等待这些研究结果的回报。这些是第一步，当然，后面还有很多步要走。

参考文献：

1. Biology before Anatomy in Early BreastCancer—Precisely the Point.Clifford A. Hudis. The New EnglandJournal of Medicine. Oct 2015.

2. Prospective Validation of a 21-GeneExpression Assay in Breast Cancer. J.A. Sparano.et al. The New England Journal of Medicine. Oct 2015.

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