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ROS-1重排的非小细胞肺癌研究概况

2016年08月09日

来源：王慧娟肺癌学社

ROS-1基因重排代表一类新的独特的NSCLC分子亚型，其发生频率为1%-2%，远低于EGFR突变（10%-40%）和 ALK重排变异（3%-7%），且存在一定的种族差异。但在EGFR/KRAS/ALK 均为阴性的人群中的发生率则可明显提高到5%-7%。

目前在NSCLC患者及细胞株中已发现13个不同的ROS-1 融合基因型，包括CD74、SLC34A2、GOPC、CCDC6、SDC4、TPM3、EZR、LRIG3、KDEL R2、LIMA1、MSN、CLTC 和TMEM106B。

一般认为ROS-1 融合基因阳性的肺癌患者，不伴有EGFR突变和（或）ALK-EML4 融合基因及K-Ras 突变，但随着研究的深入以及实验技术的发展，目前有少量研究发现，ROS-1融合基因可以与其他基因变异共存。如rimkunas等在9例ROS1融合基因阳性的患者中，发现两例患者伴随EGFR（L858R）或EGFR（E746-A750del）突变。

氨基酸序列分析显示，在酪氨酸激酶区ROS-1与ALK有49%的同源性，因为ALK酪氨酸激酶小分子抑制剂克唑替尼的作用靶点在ALK激酶催化区的ATP结合位点， ROS-1激酶催化区的ATP结合位点与ALK激酶催化区的ATP结合位点二者同源性高达77%。这可能是ALK 抑制剂克唑替尼在治疗ROS1基因融合变异的NSCLC中取得明显疗效的共同基础。

克唑替尼治疗ROS-1重排的晚期NSCLC临床研究结果

2014年NEJM率先报道了Show的一项克唑替尼用于ROS-1 阳性的晚期NSCLC的Ⅰ 期临床试验（NCT00585195）的结果。该研究在美国、韩国和澳大利亚共招募了50 例患者，其中86%的患者之前已接受过治疗。克唑替尼对该组患者治疗高度有效，总体客观缓解率达到72%（95%CI：58%-84%），其中3例完全缓解，33 例部分缓解，克唑替尼治疗后的中位缓解时间为17.6 个月，中位无进展时间为19.2 个月（95%CI：14.4月-未达到）。25例标本采用NGS或RT-PCR的方法鉴定了ROS-1重排类型，没有观察到不同重排类型对疗效的影响。

2015JCO报道了在欧洲进行的一项回顾性研究结果。32例ROS-1融合的NSCLC患者接受克唑替尼治疗，其中30例可评价PFS，29例可评价疗效。共有4例患者进展，2例稳定，其余的24例患者均有效，其中4例达到了完全缓解，客观缓解率为80%，疾病控制率为86.7%，中位无进展生存时间是9.1个月。

2项独立的临床研究结果分析：

1. 克唑替尼治疗ROS-1重排晚期NSCLC的客观缓解率分别为72%和80%，与ALK重排和EGFR突变患者接受相应靶向药物治疗的疗效相似。

2. 两项研究报道的PFS结果却相差很大，Show的研究报道克唑替尼治疗ROS-1重排的NSCLC的PFS达到19.2月，远远优于克唑替尼治疗ALK融合的患者；而Mazières报道的PFS仅为9.1个月，与ALK融合患者相似。

3. 入组人群、ROS-1检测方法和研究设计的差异可能是导致研究结果不同的原因。

4. 期待亚洲II期临床研究数据的报道。

ROS-1研究的里程碑事件

1982年，ROS-1在UR2鸟肉瘤病毒中被确定为具有独特致癌作用的病毒原癌基因。

1987年，在多形性神经胶质母细胞瘤细胞株U118MG中，首先发现了FIG-ROS-1融合基因。

2007年，ROS-1基因重排与ALK基因重排在NSCLC中被同时发现。

2012年，Bergethon等最先成功报道了一例31岁男性ROS-1重排的NSCLC患者，接受ALK激酶抑制剂克唑替尼治疗成功的病例。

2013年，ASCO年会上报道了克唑替尼治疗ROS-1基因重排较大样本的I期临床试验，包括31例ROS-1阳性晚期NSCLC患者，治疗总缓解率为56%，6个月无进展生存率达到71%。

2016年，3月11日美国FDA将克唑替尼（赛可瑞，辉瑞）适应证扩展到含有ROS-1基因突变的转移性NSCLC患者。克唑替尼成为第一个FDA批准用于ROS-1阳性NSCLC患者的治疗药物，也是唯一一个FDA批准针对ROS-1和ALK两类不同分子靶点的靶向药物。

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