编译：小蘑菇
来源：肿瘤资讯
研究背景
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，在全球肿瘤相关性死亡的死因排名中为第四名。远处转移是结直肠癌患者死亡的主要原因，若出现不可切除的转移性结直肠癌，仅不到5% 的患者生存期能超过5年。肝转移最常见，目前手术治疗仍为结直肠癌仅伴肝转移患者的主要治疗途径。虽然总体生存率在过去数十年有了不少提高，但目前5年复发率仍可达57%-77%。
当前有关结直肠癌肝转移手术后的肿瘤生物学研究主要集中于总生存率，有关分子机制的数据尚无较好的研究，尤其是肿瘤的基因情况很可能决定了其临床表现，是否存在突变可能对复发率有潜在影响。我们研究了密码子特异性KRAS突变（codon-specific KRAS mutations）在结直肠癌肝转移(colorectal liver metastasis, CRLM)术后复发患者中的比例及其特征。
研究方法
研究纳入了2000年11月1日至2015年6月30日期间所有在约翰霍普金斯医院接受了CRLM治疗性手术，且可获得KRAS突变情况数据的患者。临床-病理数据、复发情况以及无复发生存率(recurrence-free survival, RFS)采用单变量和多变量分析。
研究结果
总共有512名患者纳入研究，其中仅接受手术切除的患者占83.2%，接受切除术与射频消融的患者占16.8%。尽管5年总体生存率为64.6%，但有284名患者(55.5%)出现复发，中位RFS时间为18.1个月。181名患者的首次复发部位为肝脏，肝外复发者162名。肝外复发人群中有102名患者(63%)为肺部复发。肿瘤KRAS突变的患者5年RFS与KRAS野生型类似(wt KRAS, 28.6%比mut KRAS, 26.1%; HR, 1.18; 95% CI, 0.92-1.49; P = 0.186)（图1）。术前化疗(HR, 1.45; 95% CI, 1.11-1.90; P = 0.006)，原发肿瘤为进展期(HR, 1.56; 95% CI, 1.08-2.25;P = 0.018)、第一站淋巴结转移(HR, 1.50; 95% CI, 1.16-1.94; P = 0.002)、多发性肝转移灶(HR, 1.70; 95% CI, 1.32-2.17; P < 0.001)和伴射频消融(HR, 1.70; 95% CI, 1.29-2.25; P < 0.001)与复发风险的独立相关。
Figure 1：结直肠癌肝转移术后的总体无复发生存率。分层：总KRAS突变。
虽然总体KRAS突变与总RFS并无相关性(P = 0.186)，但肿瘤KRAS突变与肝外RFS相关（5年肝外RFS：wt KRAS, 59.9% versus mut KRAS, 50.4%; P = 0.001）（图2a）。KRAS第13号密码子突变患者的5年肝外RFS更差(5年肝外RFS: wt KRAS, 59.9% versus mut KRAS codon 13, 43.2%; P = 0.01)（图2b），而12号密码子突变与肝外复发率(5年肝外RFS: wt KRAS, 59.9% versus mut KRAS codon 12, 54.5%;P = 0.11) （图2b）。
对于肝外复发的人群，伴KRAS突变的患者中有25.3%出现肺部复发，KRAS野生型的患者中则为16.8% (P = 0.004)（图3a）。12号密码子突变与肺部特异性复发率无统计学相关性(5年肺部特异性复发率：wt KRAS, 73.0% versus mut KRAS codon 12, 73.2%; P = 0.24) （图3b）。
通过多因素分析，仅有13号密码子突变是总体肝外RFS降低与肺部特异性RFS降低的独立预测因子（两者的p值分别为0.004，0.023）。
Figure 2：结直肠癌肝转移术后肝外无复发生存率。分层：（a）总体KRAS突变状态；（b）密码子特异性KRAS突变状态。
Figure 3：结直肠癌肝转移术后肺部无复发生存率。分层：（a）总体KRAS突变状态；（b）密码子特异性KRAS突变状态。
结论
CRLM治疗性切除后复发很常见，超过半数的患者可出现复发。与CRLM未切除的患者相比，接受切除术的患者总KRAS突变与RFS不相关。目前的研究证明总体肝外复发率和肺部特异性复发率升高与KRAS的13号密码子突变相关，而与12号密码子突变无关。对于接受CRLM切除治疗并伴有KRAS第13号密码子突变的患者，应该考虑在随访时密切关注肺部。
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责任编辑：Lilith
参考文献：Margonis G A, Kim Y, Sasaki K, et al. Codon 13 KRAS mutation predicts patterns of recurrence in patients undergoing hepatectomy for colorectal liver metastases[J]. Cancer, 2016.
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