在2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，III期临床研究RASolute 302（LBA82）公布了最新的关键亚组分析数据。继前期在2026美国临床肿瘤学会（ASCO）年会及《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布主要分析结果后，本次ESMO大会进一步公布了按RAS基因型细分的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）亚组分析，以及按预选化疗方案和治疗阶段分层的疗效数据。结果证实，口服RAS(ON)多选择性抑制剂Daraxonrasib对比标准方案化疗（SOC），在各关键亚组中均展现出明确的客观缓解提升与一致的生存获益，进一步巩固了其作为经治晚期胰腺导管腺癌（mPDAC）全新标准治疗的基石地位。
研究背景
转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）恶性程度极高，5年生存率仅约3%，临床治疗手段严重受限。对于经治晚期患者，现有多药联合系统化疗带来的获益十分微弱，中位无进展生存期（PFS）仅3~4个月，中位总生存期（OS）仅6~7个月。
异常活跃的RAS(ON)信号通路驱动着RAS突变型和野生型PDAC的肿瘤生长。超过90%的PDAC携带致癌性RAS基因突变，而RAS野生型肿瘤同样依赖于RAS通路信号传导。Daraxonrasib是一种强效、口服的RAS(ON)多选择性三复合体抑制剂，可特异性结合处于活性GTP结合态的RAS蛋白并阻断下游致癌信号级联，广泛覆盖突变型及野生型KRAS、NRAS和HRAS（包括G12、G13和Q61等变体）。此前，III期RASolute 302研究的主要分析结果已在2026 ASCO大会公布并发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），确立了Daraxonrasib相比SOC化疗在KRAS G12和全人群中的显著获益。基于此，本次2026 ESMO大会进一步汇报了该研究在肿瘤RAS突变谱分布及临床各关键亚组（包括ORR、PFS及OS）的详细探索性分析结果（数据截止到2026年2月10日，中位随访8.5个月）。
研究设计
RASolute 302（NCT06625320）是一项在全球6个国家、59个中心开展的多中心、随机对照、开放标签III期临床试验。研究纳入经组织学证实、既往在转移阶段接受过一种含氟尿嘧啶类或含吉西他滨方案（或新辅助/辅助治疗结束后＜6个月内发生转移）、ECOG PS为0~1分且具备本地检测记录明确肿瘤RAS突变状态的mPDAC成人患者。
治疗方案：患者按1∶1随机分配至试验组（Daraxonrasib口服，300 mg QD）或对照组[接受研究者在随机前预选的4种标准方案（SOC）化疗之一：GnP、mFOLFIRINOX、NAL-IRI+5-FU/LV或FOLFOX]。
分层因素：ECOG PS评分（0 vs 1）、确诊时即为转移性疾病（是 vs 否）、基线是否存在肝转移（是 vs 否）、以及肿瘤RAS突变状态（RAS G12D/V vs 其他RAS G12 vs RAS G13/Q61突变或未检出RAS突变）。
研究终点：双重主要终点为盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的RAS G12人群的OS和PFS。关键次要终点包括BICR评估的全人群OS与PFS、BICR评估的ORR（RAS G12及全人群）、以及患者报告结局的至恶化时间（TTD in PROs，评估疼痛症状及整体健康状况/生活质量）。
研究结果
前期主要分析结果回顾（2026 ASCO / NEJM）
在前期公布的RASolute 302主要分析中，Daraxonrasib对比SOC化疗在RAS G12及全人群中均展现出统计学显著且具有临床意义的全面改善（涵盖OS、PFS、ORR及生活质量），其中：
全人群中位OS达13.2个月（95% CI 10.0个月~NE），较化疗组的6.7个月（95% CI 5.8~8.0个月）实现翻倍延长，死亡风险降低60%（分层HR = 0.40，95% CI 0.30~0.53；P=4.6×10-11），12个月OS率达到53.2% vs 17.3%。
基于此卓越数据，Daraxonrasib已在美国获FDA批准上市，用于既往接受过至少一种系统治疗、或不适合接受多药联合系统治疗的mPDAC患者，并获得NCCN指南推荐以及欧洲EMA CHMP积极意见。
患者基线特征与RAS基因型分布
全人群共500例患者（Daraxonrasib组248例，化疗组252例），两组基线特征均衡：中位年龄分别为66岁与65岁，ECOG PS 0分占52%与47%，确诊即转移占62%与61%，基线伴肝转移各占70%，伴腹膜转移各占31%与33%；既往接受过含5-FU方案的占73%与74%，含吉西他滨方案的占44%与45%。
RAS基因型分布特征：入组患者的突变构成与真实世界高度一致，RAS G12变体占绝对优势。其中RAS G12D占43.2%（真实世界39.9%）、RAS G12V占35.6%（真实世界28.6%）、RAS G12R占12.2%（真实世界14.6%）、其他RAS G12占0.8%；少见变体中RAS Q61占4.4%、RAS G13占0.6%，未检出RAS突变者占3.2%（真实世界野生型约8%）。
本次ESMO公布的疗效亚组分析
1. ORR亚组分析（按RAS基因型）
无论经BICR还是研究者评估，Daraxonrasib在各RAS基因型亚组中均普遍展现出相比SOC化疗更优的客观缓解改善，两组评估间存在一定的获益幅度差异：
• 整体人群：BICR评估的ORR为32%（75/237）vs 11%（27/241）；研究者评估为24%（60/248）vs 8%（21/252）。
• RAS G12D亚组：BICR评估为24%（23/95）vs 9%（11/116）；研究者评估为18%（17/95）vs 6%（7/121）。
• RAS G12V亚组：缓解提升尤为显著，BICR评估高达50%（47/94）vs 15%（11/73）；研究者评估为37%（38/102）vs 14%（11/76）。
• RAS G12R亚组：BICR评估为14%（4/29）vs 7%（2/27）；研究者评估为10%（3/30）vs 3%（1/31）。
• 其他RAS突变亚组：BICR评估为18%（2/11）vs 0%（0/14）；研究者评估为18%（2/11）vs 7%（1/14）。
• RAS Q61亚组：BICR评估为18%（2/11）vs 0%（0/11）；研究者评估为18%（2/11）vs 9%（1/11）。
• 未检出RAS突变亚组：BICR评估为17%（1/6）vs 11%（1/9）；研究者评估为0%（0/9）vs 14%（1/7）。
2. PFS亚组分析（按RAS基因型）
PFS结果在各RAS基因型亚组中总体倾向于Daraxonrasib，尽管在样本量较小的亚组中BICR与研究者评估的效应估计值存在差异：
• 整体人群：BICR评估PFS HR = 0.55（95% CI 0.43~0.70）；研究者评估PFS HR = 0.48（95% CI 0.38~0.61）。
• RAS G12D亚组：BICR评估PFS HR = 0.48（95% CI 0.33~0.69）；研究者评估PFS HR = 0.43（95% CI 0.30~0.62）。
• RAS G12V亚组：BICR评估PFS HR = 0.54（95% CI 0.33~0.87）；研究者评估PFS HR = 0.51（95% CI 0.33~0.80）。
• RAS G12R亚组：BICR评估PFS HR = 0.80（95% CI 0.41~1.56）；研究者评估PFS HR = 0.73（95% CI 0.38~1.39）。
• 其他RAS突变亚组：BICR评估PFS HR = 1.29（95% CI 0.47~3.51）；研究者评估PFS HR = 0.57（95% CI 0.21~1.56）。
• RAS Q61亚组：BICR评估PFS HR = 1.55（95% CI 0.51~4.69）；研究者评估PFS HR = 0.63（95% CI 0.22~1.83）。
• 未检出RAS突变亚组：BICR评估PFS HR = 1.92（95% CI 0.39~9.52）；研究者评估PFS HR = 0.62（95% CI 0.20~1.94）。
3. OS亚组分析
• 按RAS突变基因型：所有RAS基因型亚组均呈现一致的OS改善。RAS G12D亚组OS HR为0.49（95% CI 0.33~0.74）；RAS G12V亚组获益最为突出，OS HR低至0.32（95% CI 0.19~0.54）；RAS G12R亚组OS HR为0.61（95% CI 0.29~1.30）；其他RAS突变亚组OS HR为0.29（95% CI 0.08~1.06）；RAS Q61亚组OS HR为0.37（95% CI 0.09~1.44）；未检出RAS突变亚组OS HR为0.43（95% CI 0.09~1.98）。
• 按预选SOC化疗方案：所有预选方案亚组均呈现一致的OS改善。预选GnP方案亚组OS HR为0.45（95% CI 0.32~0.65）；预选mFOLFIRINOX/FOLFOX方案亚组OS HR为0.46（95% CI 0.23~0.95）；预选NAL-IRI + 5-FU/LV方案亚组OS HR达0.32（95% CI 0.18~0.58）。
• 按既往治疗阶段：无论治疗阶段如何，均呈现一致的OS改善。新辅助/辅助治疗后＜6个月早期复发转移（研究定义为转移阶段一线）患者中，OS HR达0.36（95% CI 0.17~0.75）；转移阶段既往已接受一线治疗的标准二线患者中，OS HR为0.43（95% CI 0.32~0.58）。
研究结论
在 III 期 RASolute 302 研究中，Daraxonrasib 在总体患者人群中展现出显著的OS改善（中位 OS：13.2 个月 vs 6.7 个月；HR 0.40）。同时，正如基于 Daraxonrasib 作用机制所预期的那样，在所有 RAS 基因型亚组中均观察到了 OS 改善，且不受所检出的肿瘤 RAS 突变状态影响；各亚组经 BICR 及研究者评估的 ORR 和 PFS 总体也均倾向于 Daraxonrasib。此外，Daraxonrasib 带来的 OS 改善在研究者预选的SOC化疗方案或既往治疗阶段（包括围手术期治疗后早期转移复发）各亚组中均得以维持。关键患者亚组中一致的 OS 改善，有力巩固并强化了 Daraxonrasib 作为经治mPDAC全新标准治疗的地位。
[1] Wainberg ZA, Wolpin BM, Hendifar AE, et al. Daraxonrasib, a RAS(ON) multi-selective inhibitor vs chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC): Additional subgroup analyses from the Phase 3 RASolute 302 study. 2026 ESMO Congress, LBA82.
[2] Wolpin BM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al.
Daraxonrasib, a RAS(ON) multi-selective inhibitor vschemotherapy in previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC): Primary and final analysis from the Phase 3 RASolute 302 study. 2026 ASCO, LBA5.
[3] O'Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026;395(4):325-337.
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