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十邑论坛第371期｜局限期MSS结直肠癌免疫治疗：从“冷肿瘤”困境到新辅助联合与时序优化

11月06日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的肿瘤领域前沿学术内容。本期由苏丽玉医生进行分享，内容基于美国华盛顿大学Fred Hutch癌症中心Stacey A. Cohen教授在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的汇报，围绕免疫治疗在局限期微卫星稳定型（MSS）结直肠癌中的应用价值展开探讨。

苏丽玉解读

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苏丽玉

福建省肿瘤医院

福建省肿瘤医院腹部内科
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会委员
福建省抗癌协会癌痛专委会秘书
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会秘书

MSS型结直肠癌构成临床主体：“冷肿瘤”微环境制约免疫单药突破

在结直肠癌中，免疫治疗已在微卫星高度不稳定型（MSI-H）肿瘤中取得诸多进展，但这类患者仅占少数。随着疾病分期升高，微卫星稳定型（MSS）肿瘤所占比例进一步增加，构成临床上的主体人群。与错配修复功能缺陷（dMMR）患者相比，错配修复功能完整（pMMR）患者即便接受化疗，治疗结局也往往更差。因此，单纯依靠细胞毒性化疗难以充分满足这一人群的治疗需求，探索新的治疗选择以改善预后具有重要的临床意义。

回顾早期推动这一方向发展的关键研究，一项评估帕博利珠单抗单药治疗IV期结直肠癌的研究显示，pMMR或MSS型患者对免疫治疗的应答远不及dMMR或MSI-H型患者，这进一步支持将免疫治疗重点用于微卫星不稳定型肿瘤。不过，并非所有MSS型患者均对免疫治疗无应答，究竟是患者选择、治疗选择还是联合策略使部分患者获得更好疗效，值得进一步探索。免疫治疗在MSS型肿瘤中容易失败的原因，在于这类肿瘤多为“冷肿瘤”，表现为肿瘤突变负荷与新抗原负荷较低、微环境呈免疫排斥型或免疫荒漠型，并富集调节性T细胞、髓源性抑制细胞等抑制性免疫细胞，共同导致其对免疫治疗应答不佳。

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帕博利珠单抗单药治疗IV期结直肠癌的影像学缓解情况

结肠癌新辅助免疫治疗：联合方案初显优势

为提高PD-1或PD-L1抑制剂的疗效，可考虑联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂、抗血管生成药物、化疗或放疗等多种策略。对于局限期MSS结肠癌，标准治疗通常为先手术、再根据分期决定是否辅助化疗，新辅助治疗尚未成为常规。FOxTROT研究奠定了新辅助化疗的探索基础，该研究采用术前6周FOLFOX方案、术后继续完成剩余疗程，结果显示新辅助化疗能在一定程度上降低残余病灶与复发率，但病理完全缓解（pCR）率仅为4%，获益尚不足以使其成为标准方案。

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FOxTROT研究示意图

新辅助免疫治疗的早期探索中，NICOLE研究采用纳武利尤单抗单药、NICHE-1研究采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，治疗时长均为1个月，样本量均较小，pCR率处于个位数水平，疗效相对有限。这促使研究者转向新一代CTLA-4抑制剂。其中，经Fc段功能增强设计的抗CTLA-4抗体botensilimab可增强T细胞启动，与抗PD-1抗体balstilimab联合构成研究中的联合方案。NEST-1研究采用1次botensilimab加2次balstilimab，NEST-2研究延长至1次botensilimab加4次balstilimab，结果显示随着治疗强度与疗程增加，肿瘤缩小程度有所提高。值得注意的是，UNICORN系列研究中CTLA-4抑制剂单药组未观察到肿瘤效应，提示联合PD-1抑制剂是获得疗效的重要因素之一。此外，BASKET-II研究探索了信迪利单抗联合FOLFOX及贝伐珠单抗的免疫联合化疗策略，其pCR率达55%，也提示该联合方案具有应用价值。总体而言，早期单纯PD-1抑制剂疗效有限，新一代CTLA-4抑制剂及免疫联合化疗策略可能带来更好的病理缓解，值得进一步研究。

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结肠癌新辅助治疗研究的pCR与MPR比较

为提高治疗应答，需重点考虑药物选择、治疗时长、手术时机、联合化疗及新型免疫调节靶点等多个方面。此外，CD8阳性T细胞的作用值得关注。临床前与生物标志物数据显示，治疗无应答者与应答者在治疗前后肿瘤微环境中的CD8阳性T细胞数量均有所增加，但应答者增幅更大，其究竟是疗效相关标志物还是疗效预测标志物，尚待进一步明确。未来研究需要确定最合适的患者人群、最佳治疗方案与时长，开发可靠生物标志物以筛选获益患者，并验证pCR、主要病理缓解（MPR）等短期终点能否转化为无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的改善。

直肠癌TNT：放疗或为免疫协同支点

与结肠癌相比，直肠癌的治疗策略更为复杂，目前通常采用全程新辅助治疗（TNT），将化疗与放化疗结合，化疗与放化疗的先后顺序、放疗疗程长短、化疗方案及持续时间均会影响疗效。参考既往数据，TNT的pCR率约23%、临床完全缓解（cCR）率约55%，较既往单纯放化疗时代pCR率10%~15%已有改善，但仍有进一步提升的空间。直肠癌还具有独特优势：放疗可发挥免疫启动作用，通过诱导肿瘤细胞死亡、释放肿瘤抗原、激活先天免疫与肿瘤特异性T细胞，为免疫治疗与化疗的协同创造条件。放疗可能不仅是局部抗肿瘤手段，也有助于改善肿瘤微环境、增强肿瘤对免疫治疗的敏感性，但这一协同效应仍需临床研究进一步验证。

早期研究主要采用在放化疗基础上直接加入免疫治疗的策略。三项研究均在放化疗期间加入PD-1抑制剂，而非完整的TNT方案，均采用长程放疗，所用化疗药物存在差异。结果显示，部分患者确实获得了pCR，但这些研究的pCR率并未明显超过TNT研究已观察到的水平，因此在传统放化疗基础上单纯加入免疫治疗，未必足以改变当前临床实践。随着直肠癌治疗从单纯放化疗转向包含系统性治疗的TNT策略，未来还需在更合理的TNT框架下评估免疫治疗。

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三项放化疗联合PD-1抑制剂的试验

治疗时序与短程放疗，或为优化方向

POLARSTAR研究直接比较了免疫治疗（采用替雷利珠单抗）两种给药顺序，A组为同步给药、B组为放化疗后序贯给药，两组至手术时间相同。结果显示，先放化疗再序贯给予PD-1抑制剂的B组获得了更高的pCR率，提示给药方式与治疗顺序可能与疗效相关。

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POLARSTAR研究中不同给药时序的pCR率

在汇总分析中，短程放疗相关研究显示出较高的pCR率，但这些研究多非头对头随机对照设计，患者群体、方案与研究设计存在差异，不能仅凭报告的缓解率判定优劣。

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直肠癌新辅助治疗研究的cCR、pCR与MPR

荟萃分析结果显示，免疫治疗联合不同新辅助策略的pCR率约35%、MPR约58%、cCR约19%，其中短程放疗相关研究似乎具有更高的pCR率，但多数研究在美国以外地区开展，而美国临床实践中短程放疗使用相对较少，其结果能否在美国人群中重现有待验证。

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不同放疗方式与免疫治疗给药时序的pCR荟萃分析

在治疗时序方面，POLARSTAR提示放化疗后再给予免疫治疗可能优于同步给药，但荟萃分析的总体结果未显示免疫治疗与放疗同步、作为巩固治疗或诱导治疗的pCR率存在明确差异，治疗时序仍有许多未解问题。

精准筛选与终点验证明确未来方向

目前免疫治疗在MSS直肠癌中尚未成为常规标准治疗，仍需开展更多研究。未来需明确最佳患者人群、方案及治疗时长，通过生物标志物识别真正获益患者；优化治疗顺序，明确免疫治疗应在化疗期间、放疗期间还是放化疗后使用；探索非手术治疗策略，明确何时可考虑在临床完全缓解基础上避免手术；并进一步克服免疫检查点抑制剂耐药。

总体而言，对于局限期MSS结直肠癌，免疫治疗尚未成为常规标准治疗，但该领域发展迅速，PD-1抑制剂单药疗效总体有限，未来或需结合新一代CTLA-4抑制剂、化疗与放疗等策略克服免疫耐药，治疗时序可能影响疗效，生物标志物研究将有助于筛选获益患者，并进一步验证病理缓解能否转化为DFS与OS的改善。

责任编辑：肿瘤资讯-DJY
排版编辑：肿瘤资讯-YXD

11月06日

陈海峰

绍兴第二医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益良多继续学习