2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会期间，结直肠癌领域公布了多项重要研究进展，涉及难治性转移性结直肠癌（mCRC）的后线治疗优化、BRAF V600E及KRAS突变型结直肠癌的精准治疗，以及抗体药物偶联物（ADC）等新型治疗策略。意大利罗马杰梅利大学综合医院胃肠道肿瘤领域专家Lisa Salvatore教授作为本届ESMO年会"Rapid Oral: Gastrointestinal Tumours, Lower Digestive"专场主席，重点解读了Ⅲ期PRABITAS研究的临床价值，并结合BRAF/KRAS突变型结直肠癌的治疗进展及新型ADC的临床开发，分享了对治疗序贯、耐药机制和临床研究设计的思考。
意大利罗马杰梅利大学综合医院肿瘤内科
• 2026 ESMO年会“Rapid Oral: Gastrointestinal Tumours, Lower Digestive”专场共同主席
•长期从事胃肠道肿瘤临床与转化研究
• 重点关注结直肠癌、胰腺癌及胆道肿瘤
PRABITAS研究：优化给药方案，在维持疗效的同时改善患者治疗耐受性
在本届ESMO年会下消化道肿瘤Rapid Oral专场中，Salvatore教授特别关注了Ⅲ期PRABITAS研究。她认为，这项研究具有重要的临床实践价值，其意义不仅在于验证了一种新的给药方案，更在于为难治性转移性结直肠癌患者提供了兼顾疗效与治疗耐受性的选择。教授表示，这一方案有望改变临床实践，并计划在自己的临床工作中采用。
曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）联合贝伐珠单抗是既往接受多线治疗的mCRC患者的重要后线治疗方案。Ⅲ期SUNLIGHT研究已证实，与FTD/TPI单药相比，联合贝伐珠单抗能够显著改善患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），为这一联合方案确立了重要的循证医学依据。然而，传统28天给药周期中，患者需要在第1~5天及第8~12天服用FTD/TPI，血液学毒性及胃肠道不良反应可能影响治疗耐受性。如何在维持疗效的同时简化给药方案、减轻患者治疗负担，是临床实践中值得关注的问题。
PRABITAS是一项在日本开展的多中心、开放标签、随机Ⅲ期非劣效性研究，共随机纳入972例难治性mCRC患者，其中970例纳入意向治疗（ITT）分析，比较FTD/TPI联合贝伐珠单抗的14天方案与传统28天方案。14天方案中，FTD/TPI于每个周期第1~5天给药，贝伐珠单抗于第1天给药；传统方案则采用28天周期，FTD/TPI于第1~5天及第8~12天给药，贝伐珠单抗于第1天和第15天给药。
研究结果显示，中位随访17.9个月后，14天方案组中位OS为11.3个月，28天方案组为10.3个月（HR=0.93，95% CI：0.80~1.08），达到预设的OS非劣效性标准。与此同时，14天方案组3级及以上中性粒细胞减少发生率由39%降至13%，2级及以上食欲减退发生率由26%降至15%，显示出较好的治疗耐受性[1]。
Salvatore教授认为，这项研究最重要的临床意义在于：通过调整给药周期，在不损害生存获益的前提下，降低部分治疗相关毒性。这对于需要长期接受后线治疗的患者尤为重要，也为临床优化治疗方案提供了新的依据。
需要指出的是，14天方案组仍报告了2例治疗相关死亡，而28天方案组未报告治疗相关死亡。因此，不能简单将其概括为全面降低治疗风险。如何在改善常见不良反应的同时持续关注严重毒性，仍是临床应用中需要重视的问题。
BRAF/KRAS突变型结直肠癌：治疗选择日益丰富，合理序贯与耐药机制仍待突破
随着分子分型指导下的靶向治疗不断发展，BRAF V600E及KRAS突变型mCRC的治疗选择持续增加。然而，在Salvatore教授看来，当前临床面临的关键问题已经不仅是寻找新的治疗药物，更在于如何合理安排不同治疗方案的应用顺序，以及如何克服治疗过程中出现的耐药。
Salvatore教授特别强调，化疗在BRAF及KRAS突变型结直肠癌的治疗中仍然发挥着重要作用。新型靶向药物的出现并不意味着化疗已经失去价值，临床上需要根据患者的分子特征、既往治疗经历及疾病进展情况，综合考虑不同治疗方式的应用时机。这也与最新ESMO转移性结直肠癌临床实践指南强调的分子特征指导治疗决策、个体化选择治疗策略的原则相一致。
对于KRAS G12突变患者，随着相关靶向药物不断涌现，治疗领域正在形成更加丰富的治疗格局，但不同药物及治疗方案之间的最佳序贯尚未明确。Salvatore教授认为，未来需要进一步阐明治疗耐药的分子机制，探索克服耐药的有效策略，并据此优化不同治疗方式之间的衔接。
这一观点也提示，精准治疗的发展不能仅停留在靶点发现和新药开发层面。如何结合肿瘤动态变化及耐药机制，制定更加合理的治疗序贯，将是进一步改善BRAF/KRAS突变型结直肠癌患者预后的重要研究方向。
ADC研发：早期疗效信号值得关注，剂量探索与患者筛选仍不可忽视
谈及结直肠癌未来的治疗创新，Salvatore教授认为，KRAS靶向治疗和ADC是值得关注的重要发展方向。她表示，ADC有望成为结直肠癌治疗创新的重要方向，但与此同时，创新药物的临床开发需要更加重视研究设计，不能仅凭早期研究观察到的疗效信号便过快推进后续开发。
Salvatore教授特别提及本届ESMO年会公布的791RO研究。该研究评估了c-MET靶向ADC telisotuzumab adizutecan（ABBV-400，Temab-A）联合贝伐珠单抗治疗既往接受多线治疗的mCRC患者的疗效与安全性。
Temab-A是一种靶向c-MET的ADC，通过将拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷递送至肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。该项Ⅰ期研究采用安全性导入及随机剂量优化设计，共有83例患者接受治疗，其中63例接受Temab-A联合贝伐珠单抗，20例接受FTD/TPI联合贝伐珠单抗。研究未依据c-MET蛋白表达水平设定入组筛选标准。
在Temab-A 2.4 mg/kg联合贝伐珠单抗组（n=30）中，客观缓解率（ORR）为30%，中位PFS为6.8个月，中位OS为14.7个月；对照组（n=20）的ORR为0%，中位PFS为4.2个月，中位OS为10.2个月。两组PFS的HR为0.48（95% CI：0.26–0.89），OS的HR为0.62（95% CI：0.33–1.18）。需要注意的是，2.4 mg/kg组的30例患者中包含安全性导入阶段的8例患者，因此该组与对照组的疗效比较并非完全基于随机分配的两组人群。总体而言，研究观察到了一定的初步疗效信号，但其临床价值仍需更大规模的研究进一步验证[2]。
对于这项研究，Salvatore教授认可其Ⅰ期结果具有较好的前景，但对后续临床开发路径提出了不同看法。她认为，从Ⅰ期研究直接推进至Ⅲ期研究并不理想，现阶段更需要开展充分的Ⅱ期研究，以进一步确定Temab-A的适宜剂量，并识别更可能从治疗中获益的患者亚群。相比直接在未经筛选的总体人群中开展确证性研究，通过剂量探索和患者筛选优化研究人群，有助于降低因剂量选择不当或患者异质性过大而导致研究阴性的风险。
值得注意的是，Temab-A联合贝伐珠单抗目前已进入全球随机Ⅲ期AndroMETa-CRC-560研究，与FTD/TPI联合贝伐珠单抗进行比较。对此，Salvatore教授特别提醒，早期研究取得积极结果并不意味着可以忽视剂量探索和患者筛选。如何在进入大规模确证性研究前充分明确最佳剂量及适宜获益人群，将直接影响后续临床研究的成功率，也应成为新型ADC研发过程中重点考虑的问题。
总结
从PRABITAS研究对FTD/TPI联合贝伐珠单抗给药方案的优化，到BRAF/KRAS突变型结直肠癌治疗序贯及耐药机制的进一步探索，再到Temab-A等新型ADC的临床开发，ESMO 2026展示了结直肠癌治疗从药物创新向治疗策略优化不断深化的发展趋势。
Salvatore教授的分享也提示，结直肠癌治疗的进步不仅需要新型药物和治疗机制的持续突破，更需要关注治疗耐受性、合理序贯及精准患者筛选。未来，如何在充分理解肿瘤生物学特征的基础上，优化不同治疗方式的组合与应用顺序，并通过严谨的临床研究明确最佳剂量及获益人群，将是推动结直肠癌精准治疗进一步发展的重要方向。
[1] Sakakida T, Taniguchi H, Asayama M, et al. Biweekly versus conventional trifluridine/tipiracil plus bevacizumab for refractory metastatic colorectal cancer: the pragmatic phase 3 PRABITAS trial. ESMO Congress 2026. Abstract LBA31.
[2] Cecchini M, Cruz-Correa M, Han SW, et al. Long-term follow up of telisotuzumab adizutecan (ABBV-400, Temab-A) in combination with bevacizumab (Bev) vs standard of care (SOC) in patients (pts) with 3L+ colorectal cancer (CRC): Updated results of a phase 1 study. ESMO Congress 2026. Abstract 791RO.
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