本期精选4篇在2026年9月份发表的结直肠癌领域文献，邀请到浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授对其进行深入解读。
专家介绍
浙江大学医学院附属第一医院 肿瘤内科（三）主任
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研究方向：实体瘤创新细胞治疗临床与转化研究
研究成果：主持实体瘤细胞治疗注册与IIT临床研究10余项，入组回输病人逾170例;主持国家基金 面上项目2项，科技部重点研发子课题2项，2030重大项目子课题骨干2项，浙江省重点研发3项， 在Nature Cancer, Molecular Therapy, Cell Rep Med, J Immunother Cancer， npj PrecisionOnco等期刊发表论文20余篇，2023年ESMO Mini Oral, 2024年ASCO Rapid Oral
国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会 理事
希思科临床肿瘤学研究基金会理事
中国临床肿瘤学会肝癌专委会副主委
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专委会 常委
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会放射介入专委会常委
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专委会 常委
中国医师协会肿瘤医师分会委员
中国医师协会多学科综合治疗专委会 委员
浙江省可持续发展研究会医疗专委会 委员
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会副主委
浙江省医师协会循证医学专委会副主委
浙江省抗癌协会整合肿瘤专委会副主委
临床肿瘤学杂志 常务编委
香港大学 访问学者
美国印第安纳大学 访问学者
阿司匹林用于结直肠癌肝转移根治性治疗后的辅助治疗：一项多中心、Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究（ASAC研究）[1]
第一作者/通讯作者：Sheraz Yaqub. 发表期刊：Lancet Gastroenterol Hepatol.
本项多中心Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验在挪威、瑞典、丹麦的14家研究中心开展，入组人群为接受了结直肠癌肝转移根治性治疗的患者。2017年12月15日至2022年1月27日期间，共466例患者完成随机分组，其中428例实际启动研究治疗并纳入全分析集：阿司匹林组217例，安慰剂组211例（图1）。人群基线特征显示，男性占比64%（272例）、女性占比36%（156例），全组平均年龄62.2岁。受试者每日口服160 mg阿司匹林或匹配安慰剂，最长干预时长3年，随访至肿瘤复发、死亡或提前终止治疗，研究主要终点设定为全分析集人群的无病生存期。
数据截止至2025年1月8日，全组共累计269例无病生存事件，其中阿司匹林组138例、安慰剂组131例。主要终点无病生存期未达到统计学显著性差异：阿司匹林组中位无病生存期1.13年（95% CI 0.92~1.44年），安慰剂组为1.40年（95% CI 1.11~1.69年），风险比HR=1.08（95% CI 0.85~1.38），P=0.58（图2A）。次要终点总生存分析显示，阿司匹林组36个月总生存率为76%（95% CI 69.4~82.7），显著低于安慰剂组的85%（95% CI 79.5%~90.8%），HR=1.64（95% CI 1.01~2.65），P=0.045（图2B）。
两组至复发时间无显著差异，阿司匹林组中位至复发时间1.13年，安慰剂组为1.41年，HR=1.06（95% CI 0.83~1.35），P=0.64；首次复发的解剖分布在两组间均衡，仅肝转移、仅肺转移、其他肝外转移及多部位转移的占比无组间差异。
阿司匹林组严重不良事件发生率显著高于安慰剂组：阿司匹林组217例患者中共17例（8%）累计发生24起严重不良事件，安慰剂组211例患者中仅4例（2%）累计发生5起严重不良事件（表1）。阿司匹林组特有的临床相关严重不良事件包括心肌梗死2例、鼻出血4例、十二指肠溃疡2例、脑出血2例，两组均未发生治疗相关死亡事件。
表1. 不良事件
预设探索性及事后亚组分析显示，PIK3CA突变/野生型、KRAS突变/野生型、BRAF V600E突变各亚组中，均未观察到阿司匹林对无病生存期的差异化获益效应，未发现可从阿司匹林辅助治疗中显著获益的优势人群（图3）。
本研究证实，在结直肠癌肝转移根治性治疗后，160 mg/d阿司匹林辅助干预未能延长患者无病生存期，反而与总生存获益下降、严重不良事件风险升高相关，现有证据不支持该人群根治术后常规使用阿司匹林进行辅助抗肿瘤治疗。
方维佳教授：ASAC研究的阴性结果并不意味着阿司匹林在结直肠癌领域"彻底出局"，反而与2025年《新英格兰医学杂志》发表的ALASCCA研究形成了一幅互补的拼图：两项研究共同揭示，阿司匹林的辅助抗肿瘤效应存在严格的"分期-分子"双重门槛——在ASAC中，每日160 mg阿司匹林用于结直肠癌肝转移根治术后患者，不仅未延长无病生存期（中位1.13年 vs 1.40年），反而显著增加总死亡风险（36个月OS率76% vs 85%，HR 1.64）和严重不良事件（8% vs 2%），即便在预设的PIK3CA或KRAS突变亚组中也未见获益，这提示对已形成血管化肝脏转移灶的晚期患者，阿司匹林既缺乏有效的生物学靶点，又因其抗血小板作用带来额外危害；反观ALASCCA研究，低剂量阿司匹林在携带PIK3CA热点突变的Ⅰ~Ⅲ期非转移性结直肠癌中实现了3年累积复发率51%~58%的降幅，说明阿司匹林可能仅在早期癌变或微转移播散窗口期内、于特定分子背景（如PI3K通路激活）下通过抑制COX-2介导的炎症信号和血小板-肿瘤细胞互作发挥化学预防效应，一旦肿瘤完成定植和基质重塑则时过境迁。因此，当前证据指向一个清晰的临床与研究框架：阿司匹林不应被泛化为所有结直肠癌患者的辅助用药，而需严格限定于早期、分子筛选（PI3K通路突变）人群，未来应围绕ctDNA MRD状态联合多基因Panel开展生物标志物驱动的精准临床试验，以真正兑现"精准辅助治疗"的承诺。
安罗替尼对比贝伐珠单抗联合CapeOX用于RAS/BRAF野生型不可切除转移性结直肠癌一线治疗：一项多中心、前瞻性、随机Ⅲ期研究（ANCHOR研究）[2]
第一作者：Yue Liu, 通讯作者：Kefeng Ding. 发表期刊：Lancet Gastroenterol Hepatol.
本研究为开放标签、非劣效设计的多中心Ⅲ期随机临床试验，旨在确证一线安罗替尼联合CapeOX方案，对比贝伐珠单抗联合CapeOX方案，在RAS/BRAF野生型不可切除转移性结直肠癌（mCRC）人群中的疗效与安全性。2021年5月25日至2023年8月30日期间，研究累计完成1687例患者的入组筛选，最终748例符合全部入排标准的受试者完成随机分组，其中安罗替尼联合CapeOX组373例，贝伐珠单抗联合CapeOX组375例；全部748例受试者均纳入ITT分析集与全人群安全性分析集（图4）。
截至2025年2月2日数据锁定，全组中位随访时间达25.1个月（95% CI 23.8~26.3个月）。全人群中74.2%的受试者（555例）完成诱导治疗阶段并序贯进入维持治疗，其中安罗替尼组286例、贝伐珠单抗组269例。
独立评审委员会（IRC）评估的主要终点无进展生存期（PFS）显示：安罗替尼组中位PFS为11.0个月（95% CI 9.8~11.2个月），贝伐珠单抗组中位PFS同为11.0个月（95% CI 9.7~11.2个月），分层后HR=1.00，95% CI 0.84~1.18，P=0.87（图5a），两组无统计学差异。研究者评估的PFS结果与IRC评估高度一致：两组中位PFS均为11.1个月，分层HR=0.97，95% CI 0.83~1.15，P=0.77（图5b）。数据截止时，安罗替尼组仍有9.4%（35/373）的受试者处于治疗阶段，贝伐珠单抗组该比例为8.5%（32/375）。
针对维持治疗阶段的预设分析显示，两组维持期PFS结果相当：IRC评估下，安罗替尼组中位维持PFS为7.1个月（95% CI 5.6~7.9个月），贝伐珠单抗组为6.9个月（95% CI 5.5~8.0个月），分层HR=0.99，95% CI 0.81~1.21，P=0.88（图5c）；研究者评估下，安罗替尼组中位维持PFS为7.9个月（95% CI 6.2~8.3个月），贝伐珠单抗组为7.3个月（95% CI 5.7~8.1个月），分层HR=0.99，95% CI 0.82~1.20，P=0.94（图5d）。
IRC评估的次要疗效终点中，两组客观缓解率（ORR）几乎完全相当：安罗替尼组61.9%，贝伐珠单抗组62.1%，P=0.95；疾病控制率（DCR）分别为92.8%与93.1%，P=0.87；中位缓解持续时间（DoR）均为9.7个月，组间差异无统计学显著性（P=0.63）。后续转移灶切除率方面，安罗替尼组有3.8%（14/373）的患者接受了肝转移灶根治性切除术，贝伐珠单抗组该比例为2.9%（11/375），组间无统计学差异（P=0.53）。研究者独立评估的所有抗肿瘤疗效终点结果，均与IRC盲态评估结论保持一致。
安全性分析结果显示，安罗替尼组99.7%（372/373）的受试者报告了任意原因的不良事件，贝伐珠单抗组该比例为99.2%（372/375）；两组治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为98.1%（366/373）与97.9%（367/375）。安罗替尼组≥3级TRAE的发生率为64.9%，显著高于贝伐珠单抗组的44.8%（表2）。
表2. 安全性分析
综上，在RAS/BRAF野生型不可切除mCRC一线治疗场景下，安罗替尼联合CapeOX方案对比贝伐珠单抗联合CapeOX方案，未达到预设的PFS非劣效研究终点；两组客观缓解、疾病控制、缓解持续时间等核心抗肿瘤疗效指标数值高度接近。安罗替尼联合方案的≥3级TRAE发生率更高，但绝大多数毒性反应经临床干预后可管控。目前总生存期随访仍在进行中，ANCHOR研究为中国mCRC人群一线抗血管生成治疗策略优化提供了关键的Ⅲ期循证医学证据。
方维佳教授：ANCHOR研究为我们理解多靶点TKI在mCRC一线治疗中的真实定位提供了丰富的循证素材。从试验设计来看，研究者锚定RAS/BRAF野生型人群，采用1∶1随机、开放标签、IRC盲态评估的非劣效架构，预设HR上限1.09，最终两组中位PFS完全持平于11.0个月、分层HR恰好为1.00：提示安罗替尼联合CapeOX的疗效信号与贝伐珠单抗联合方案几乎完全一致，仅因置信区间上限越过了1.09的预设红线而未能完成统计学意义上的非劣效"认证"；进一步看安全性数据，安罗替尼组≥3级治疗相关不良事件发生率较贝伐珠单抗组的44.8% 有增加，并呈现典型的多靶点TKI特征——血液学毒性（中性粒细胞减少19.8%、血小板减少13.4%）、高血压（11.5%）及高甘油三酯血症（11.0%）致更高比例的剂量下调（47.5% vs 34.4%）和化疗周期数减少（中位7周期 vs 8周期），这提示TKI的叠加毒性在一定程度影响了化疗的完成度，也部分解释了为何疗效未转化为统计学非劣效；该研究首次在III期层面证实了口服多靶点TKI联合化疗在mCRC一线可达到与静脉抗血管生成标准治疗相当的肿瘤控制，其全口服维持阶段（安罗替尼+卡培他滨）为患者提供了"去输液化"的便利选择，这对于长期带瘤生存的晚期CRC群体具有不可忽视的现实意义；最后，该研究也提示探索生物标志物指导下精准分层的重要意义（如基于原发灶部位、分子亚型或ctDNA动态变化）以甄别真正能从安罗替尼全口服策略中获益的优势亚群，为未来结直肠癌精准治疗提供重要临床及理论依据。
Ifebemtinib 联合格索雷塞治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌：一项多中心、随机、Ⅰb/Ⅱ期临床试验[3]
第一作者：Zhengbo Song, 通讯作者：Xiangdong Cheng. 发表期刊：Lancet Oncol.
Ifebemtinib是一种高选择性强效口服粘着斑激酶（FAK）抑制剂，既往临床前药效学研究已证实，其可通过多通路调控机制与KRAS G12C抑制剂产生显著协同抗肿瘤效应。本项多中心Ⅰb/Ⅱ期临床研究采用Simon两阶段设计，旨在确证ifebemtinib（100 mg 每日一次口服）联合格索雷塞（600 mg 每日2次口服）方案的安全性与抗肿瘤活性；预设单臂阶段观察到≥6例经确认客观缓解后，自动启动后续随机对照部分，入组患者按1∶1比例随机分配至ifebemtinib联合格索雷塞治疗组，或格索雷塞单药治疗组，研究主要疗效终点设定为研究者依据RECIST v1.1标准评估的ORR。
2023年4月7日至2024年12月13日期间，研究累计纳入51例符合入排标准的经治KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者，其中单臂队列15例，随机对照队列36例（图6）。
单臂队列的疗效分析显示：在可评估缓解集中，经确认的ORR达50.0%（95% CI 23.0%~77.0%）（图7A）；在全人群安全性分析集中，经确认的ORR为46.7%（95% CI 21.3%~73.4%）（表3）。全单臂队列中位PFS为6.9个月（95% CI 2.8~12.0个月）（表3，7B），中位OS达14.3个月（95% CI 4.7个月~NE）（表3，7C）。
随机对照队列的头对头比较结果进一步验证了联合方案的协同增益效应：联合组经确认的ORR为38.9%（95% CI 17.3%~64.3%），高于单药组的16.7%（95% CI 3.6%~41.4%），两组绝对差值达22.2%（95% CI -7.7%~49.1%），单侧P值为0.068（表3，图7D）。生存获益层面，联合组中位PFS达7.7个月（95% CI 3.0个月~NE），较单药组的4.0个月（95% CI 2.0~5.6个月）实现近翻倍延长，HR=0.48（95% CI 0.22~1.04），P=0.029（表3，图7E）；总生存分析中，联合组中位OS尚未成熟（95% CI 10.2个月~NE），单药组中位OS仅为7.5个月（95% CI 5.3个月~NE），HR=0.34（95% CI 0.11~1.12），P=0.032（表3，图7F）。
安全性分析结果显示，全队列未观察到超出单药已知毒性谱的新增安全信号：单臂队列中15例受试者中有4例（27%）发生3级TRAE；随机队列中，联合组18例受试者中6例（33%）、单药组18例受试者中5例（28%）报告3级TRAE。严重不良事件发生率方面，联合组共10例（30%）受试者发生至少1次严重不良事件，单药组该比例为22%（4/18）。研究期间单药组1例受试者在末次给药后30天内，因基础恶性肿瘤自然进展死亡，经研究者独立判定该事件与格索雷塞治疗无因果关联。所有研究队列均未报告4级TRAE，也未发生任何与研究药物直接相关的死亡事件。
本研究为KRAS G12C突变转移性结直肠癌的靶向联合治疗提供了关键的早期循证证据：ifebemtinib联合格索雷塞的全口服无化疗联合方案，在既往多线经治的该类人群中展现出极具前景的抗肿瘤活性，且整体安全性可控。受限于本研究样本量规模，随机阶段主要终点ORR的组间差异未达到预设的双侧统计学显著性阈值，解读疗效结果时需保持审慎。上述发现为FAK抑制作为KRAS靶向治疗的协同增敏策略提供了明确的临床支持，也为后续在该患者人群中开展大样本关键性Ⅲ期确证试验，进一步验证该双口服联合方案的生存获益提供了充分的研究依据。
方维佳教授： 本项研究给出了KRAS G12C 突变转移性结直肠癌后线治疗的一种全新选项：在抗EGFR静脉方案受限、患者常因皮肤毒性或输液负担难以坚持的现实里，Ifebemtinib＋格索雷塞用“双口服、无化疗”拿到了优于格索雷塞单药的ORR和 PFS/OS 趋势，且没有4级治疗相关毒性和治疗相关死亡，特征性毒性是可管理的腹泻与可逆性蛋白尿，研究提示，对不适合/不耐受抗EGFR、追求口服便利和长期耐受的患者，应优先考虑入组关键性试验或在MDT下按充分讨论评估实际应用，并把尿蛋白、腹泻、肝功监测写进真实世界管理流程，为特定患者提供新的治疗选择。
循环肿瘤DNA指导西妥昔单抗联合伊立替康再挑战治疗RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌：一项非随机临床试验[4]
第一作者：DeShen Wang, 通讯作者：YuHong Li. 发表期刊：Clin Transl Med
本研究探索了西妥昔单抗加伊立替康在循环肿瘤DNA（ctDNA）检测中选择的患者中是否有活性和耐受性，重点是mCRC的RAS/BRAF野生型（WT）状态。这项单臂II期临床试验（NCT04224415）于2019年11月至2025年2月入组了36例患者并接受治疗。符合条件的患者在诊断时具有组织学证实的RAS/BRAF WT mCRC，既往以西妥昔单抗为基础的一线治疗具有临床获益，在西妥昔单抗治疗期间或停药后3个月内影像学进展，后续接受至少1次全身治疗后进展，西妥昔单抗洗脱期至少4个月，再挑战前经ctDNA证实的RAS/BRAF WT状态。每2周静脉给予西妥昔单抗（500 mg/m2）和伊立替康（180 mg/m2）。主要终点是ORR。次要终点为PFS、OS和TRAE。部分缓解6例（16.7%），疾病稳定10例（27.8%），疾病进展16例（44.4%）；其余4例患者因早期失访而无法评估。ORR达到16.7%（95% CI：7.9%~31.9%），疾病控制率为44.4%（95% CI：29.5%~60.4%）。中位PFS和OS分别为3.9个月（95% CI：3.1~4.7个月）和13.0个月（95% CI：8.1~17.9个月）（图8）。多因素Cox回归分析发现，筛查时间间隔（STI，定义为最后一次接受抗EGFR治疗到本试验筛选之间的时间周期）是PFS的独立预测因子（每增加1个月HR = 0.93；95% CI：0.88~0.99）。3~4 级TRAE发生率低，且临床可管理。
研究结果提示，ctDNA 指导下西妥昔单抗联合伊立替康再挑战可为 RAS/BRAF WT mCRC患者带来临床获益，筛查时间间隔可辅助患者筛选。但该结果仍有待更大样本的随机对照临床试验进一步验证。
本期看点：
1.ASAC研究共纳入428例接受结直肠癌肝转移根治性治疗后的患者，旨在评估阿司匹林辅助治疗对复发风险的影响。结果显示，阿司匹林未能改善患者DFS及复发时间，且总体生存获益未获证实，同时严重不良事件发生率有所增加。研究不支持阿司匹林作为结直肠癌肝转移根治术后的常规辅助治疗策略，为该领域长期存在的临床争议提供了高级别循证依据。
2. ANCHOR研究是一项Ⅲ期非劣效性研究，共纳入748例RAS/BRAF野生型mCRC患者，对比安罗替尼联合CapeOX与贝伐珠单抗联合CapeOX一线治疗的疗效与安全性。结果显示，两组中位PFS均为11.0个月，但安罗替尼组未达到预设的PFS非劣效性界值，且≥3级TRAE发生率更高。
3.一项多中心、随机、Ⅰb/Ⅱ期临床试验评估了FAK抑制剂ifebemtinib联合KRAS G12C抑制剂格索雷塞的疗效与安全性。在随机队列中，联合治疗组ORR达到38.9%，高于格索雷塞单药的16.7%，且未观察到4级TRAE或治疗相关死亡。研究提示通过同步靶向KRAS信号通路及肿瘤微环境相关通路，有望进一步增强针对KRAS G12C突变结直肠癌的抗肿瘤活性，为该人群靶向治疗策略优化提供了新的探索方向。
4. 一项单臂Ⅱ期研究纳入36例经ctDNA证实RAS/BRAF野生型且既往抗EGFR治疗获益的mCRC患者，评估西妥昔单抗联合伊立替康再挑战治疗的疗效与安全性。研究达到16.7%的ORR和44.4%的DCR，中位OS达13.0个月；进一步分析发现，较长的筛查时间间隔与更优的PFS显著相关。该研究进一步支持了ctDNA指导下抗EGFR再挑战策略的临床价值。
1. Yaqub S, et al. Aspirin after curative-intent treatment of colorectal cancer liver metastases (ASAC): a multicentre, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026 Sep 23:S2468-1253(26)00260-8. PMID: 42777749
2. Liu Y, et al. First-line anlotinib versus bevacizumab plus CapeOX in RAS/BRAF wild-type unresectable metastatic colorectal cancer (ANCHOR): a multicenter, prospective, randomized, phase 3 trial. Signal Transduct Target Ther. 2026 Sep 1;11(1):357. PMID: 42675036
3. Song Z, et al. Ifebemtinib plus garsorasib in previously treated metastatic colorectal cancer with KRAS G12C mutation: a multicentre, randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2026 Sep;27(9):1133-1145. PMID: 42636835
4. Wang DS, et al. Circulating tumour DNA to guide rechallenge with cetuximab plus irinotecan in RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: A nonrandomised clinical trial. Clin Transl Med. 2026 Sep;16(9):e70827. PMID: 42723578
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