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中国好声音｜邵志敏教授团队：嗜酸性粒细胞计数预测激素受体阳性乳腺癌复发风险与CDK4/6抑制剂获益

10月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占全部病例的三分之二，但此类患者长期缺乏简便、无创的复发风险标志物，临床上仍缺少能通过血液检测动态监测全身免疫状态的此类指标。近期，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队在Journal of Clinical Oncology发表一项多队列、多模态研究，评估术前外周血嗜酸性粒细胞计数对此类患者复发风险及细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂疗效获益的预测价值。研究先在472例发现队列中证实，高嗜酸性粒细胞组的无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）均优于低嗜酸性粒细胞组，在21177例扩展队列中，高嗜酸性粒细胞组的远处转移风险显著更低。该指标还能在21基因复发评分划定的风险分层之上进一步区分复发风险不同的患者，并筛选出从CDK4/6抑制剂辅助治疗中获益更大的高危患者。

HR阳性HER2阴性乳腺癌缺乏简便动态的复发监测血指标，嗜酸性粒细胞计数成为新切入点

激素受体阳性HER2阴性乳腺癌约占全部乳腺癌的三分之二，尽管内分泌治疗不断进步，晚期复发和远处转移仍然持续存在。现有的预后工具包括循环肿瘤 DNA、多基因表达评分和局部免疫检测，这些工具常受成本高、有创、一次性取材后无法动态监测以及分析灵敏度有限等限制，临床需要一种简单、无创的血液标志物来动态监测全身免疫状态。阿贝西利和瑞波西利的关键研究已确立CDK4/6抑制剂在高复发风险的激素受体阳性乳腺癌辅助治疗中的地位，但获益人群仍需进一步筛选。

既往免疫预后研究主要聚焦肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），而TILs在激素受体阳性HER2阴性乳腺癌中的预后价值有限。髓系细胞同样具有预后意义，却长期未被充分探索，其中嗜酸性粒细胞是已知能启动抗肿瘤T细胞应答的髓系细胞亚群。研究团队据此假设，血常规中的嗜酸性粒细胞计数可动态反映全身免疫状态，不同于对肿瘤组织内淋巴细胞浸润的一次性静态检测，两者互为补充。

多队列回顾性设计：0.08界值分组并评估21基因与CDK4/6抑制剂

研究为回顾性、多队列分析。发现队列来自中国乳腺癌基因组图谱（CBCGA），纳入472例接受手术且有术前嗜酸性粒细胞检测的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者。扩展队列纳入2019年至2024年在复旦大学附属肿瘤医院手术的23170例患者，排除男性、既往或合并其他肿瘤、双侧乳腺癌、初诊转移及数据缺失者，共21177例进入主要分析。此外，研究在2973例有21基因检测结果的患者中，评估嗜酸性粒细胞计数能否在21基因复发评分的基础上进一步分辨出复发风险不同的患者，并在3471例符合高危标准的患者中评估其对CDK4/6抑制剂疗效的预测作用。

术前外周血嗜酸性粒细胞计数来自常规血常规，以×10⁹/升记录。研究采用0.08×10⁹/升为最佳界值，将患者分为高嗜酸性粒细胞组（高于0.08）和低嗜酸性粒细胞组（不高于0.08）。主要终点为RFS和DMFS，前者定义为手术至复发、对侧乳腺癌或任何原因死亡的时间，后者定义为手术至远处转移或死亡的时间。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险回归，扩展队列采用倾向性评分重叠加权（PS-OW）平衡基线特征。发现队列中位随访83.1个月，扩展队列中位随访32.6个月。

高嗜酸性粒细胞组复发转移风险更低，机制、队列与疗效预测均获验证

发现队列472例患者中，259例为高嗜酸性粒细胞组，213例为低嗜酸性粒细胞组。高嗜酸性粒细胞组的RFS和DMFS均优于低嗜酸性粒细胞组，风险比（HR）分别为0.46和0.44，校正年龄、病理淋巴结分期、病理肿瘤分期和Ki67增殖指数后，RFS和DMFS的校正风险比（HR）分别为0.49和0.50。在406例接受内分泌治疗的患者中，结果保持一致。

图1 发现队列中按循环嗜酸性粒细胞计数分层的生存分析

注：包括RFS和DMFS的Kaplan-Meier曲线及多因素Cox回归结果

多组学分析显示，高嗜酸性粒细胞组人类白细胞抗原A（HLA-A）的纯合性更低，提示杂合比例更高、抗原呈递能力更强，免疫刺激基因和免疫检查点基因的表达更高，适应性免疫应答和T细胞活化相关通路的基因表达显著上调，肿瘤内嗜酸性粒细胞浸润程度与循环计数呈正相关，空间分析显示，肿瘤内嗜酸性粒细胞与淋巴细胞聚集，并与CD8阳性T细胞浸润及趋化因子表达相关。

图2 循环嗜酸性粒细胞激活肿瘤免疫并发挥抗肿瘤作用

扩展队列21177例患者中，高嗜酸性粒细胞组10488例，低嗜酸性粒细胞组10689例。高嗜酸性粒细胞组的远处转移风险更低，多因素校正及PS-OW加权后，HR均为0.83。在2973例有21基因复发评分的患者中，联合嗜酸性粒细胞计数可进一步改善风险分层，评分不低于18的患者中，高嗜酸性粒细胞者DMFS明显更长。在3471例高危患者中，高嗜酸性粒细胞组接受CDK4/6抑制剂后DMFS的改善幅度更大，HR为0.25，低嗜酸性粒细胞组HR为0.59。

图3 扩展队列验证及嗜酸性粒细胞的增量预后与疗效预测价值

血常规嗜酸性粒细胞计数回应三项临床需求，证据仍属相关性

外周血髓系成分在激素受体阳性HER2阴性乳腺癌中的预后价值此前未被充分探索，该研究围绕血常规中的嗜酸性粒细胞计数展开，同时回应三项临床需求。其一，该指标在内分泌治疗期间依然稳健提示复发风险，其二，该指标在21基因复发评分之外提供反映全身免疫状态的额外信息，其三，该指标预测CDK4/6抑制剂的疗效，帮助筛选适用人群。

空间分析显示，肿瘤内嗜酸性粒细胞与淋巴细胞聚集在同一区域，两类细胞可直接接触交流，其丰度与CD8阳性T细胞浸润及招募性趋化因子相关，外周计数与肿瘤内嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的连接强度相关。肿瘤内嗜酸性粒细胞多呈非均匀簇状分布，这种分布模式的功能意义尚不清楚。肿瘤内的免疫状态通常需要组织取材才能了解，嗜酸性粒细胞在常规病理切片上难以辨认，血液中的嗜酸性粒细胞计数与肿瘤内浸润程度相关，抽血检测即可间接了解肿瘤内的免疫状况。研究存在局限性，结论需在其他种族人群中验证，不能排除肿瘤内原有免疫激活将血液中的嗜酸性粒细胞吸引入肿瘤的可能，现有证据只能说明相关性而非因果关系，具体分子机制有待阐明。

小结

循环嗜酸性粒细胞计数可作为简便、低成本的血液检测指标，在校正年龄、病理淋巴结分期、病理肿瘤分期和Ki67增殖指数后仍独立提示激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的复发风险，能在21基因复发评分之外进一步分辨出复发风险不同的患者，并预测高危患者接受CDK4/6抑制剂后的疗效改善。该研究建立了以髓系细胞为核心的免疫预后新框架，其临床应用价值仍需前瞻性研究验证。

参考文献

LI ZQ, WU SY, GE LP, et al. Association of circulating eosinophils with systemic immune activation and reduced recurrence in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer [J]. J Clin Oncol, 2026. DOI:10.1200/JCO-26-00261.

责任编辑：肿瘤资讯-Sicily
排版编辑：肿瘤资讯-Sicily