首页 > 文章详情

精准双靶联合治疗闪耀ESMO | 陆舜教授领衔SAFFRON登陆NEJM

10月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026ESMO年会期间，由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授团队牵头开展的全球III期SAFFRON研究结果在线发表NEJM。

既往SAVANNAH和SACHI研究已证实奥希替尼联合赛沃替尼双靶联合对EGFR-TKI进展进展后伴MET异常NSCLC患者的显著疗效。此次全球III期SAFFRON研究再次增加循证依据：奥希替尼联合赛沃替尼将奥希替尼治疗进展后出现MET异常EGFR突变晚期NSCLC的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别延长至7.6个月、17.8个月。

MET通路介导奥希替尼治疗期间出现疾病进展的患者需要更高效的治疗策略

奥希替尼±含铂双药化疗是EGFR突变晚期NSCLC患者的一线推荐治疗选择，但多数患者最终仍会出现疾病进展。MET基因扩增和MET蛋白过表达是奥希替尼治疗进展后最常见的分子改变，其中MET扩增发生率约7%–18%，II期SAVANNAH研究采用较高的阈值，MET过表达和/或MET扩增的预估发生率约34%，CHRYSALIS-2研究采用较低的MET阈值，MET过表达的检出率约31%-40%。现有证据显示MET信号通路介导的耐药与患者不良预后相关，而奥希替尼进展后可用的靶向治疗仍很有限，针对EGFR-TKI治疗期间进展、伴MET过表达和/或扩增的患者，亟需能够改善预后新治疗策略。

在SAVANNAH试验中，针对奥希替尼一线治疗期间出现疾病进展、伴有MET过表达和/或MET 扩增的EGFR突变晚期 NSCLC患者，奥希替尼联合赛沃替尼治疗显示出具有临床意义且持久的疗效。在III期SACHI试验中，针对EGFR-TKI治疗期间出现疾病进展的MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者，相较含铂双药，奥希替尼联合赛沃替尼显著改善患者PFS（HR 0.34）。研究数据支持进一步开展临床试验，以探讨奥希替尼联合赛沃替尼在奥希替尼治疗后出现疾病进展后伴有MET过表达和/或MET 扩增晚期NSCLC患者中的疗效。

奥希替尼+赛沃替尼对比含铂化疗，用于奥希替尼进展后伴MET过表达和/或扩增的EGFR突变NSCLC

SAFFRON研究是一项国际、多中心、随机、开放标签III期临床试验。研究纳入≥18岁（韩国≥19岁）、经组织学或细胞学确诊、不适合根治性治疗的局部晚期或转移性NSCLC，患者需携带EGFR敏感突变（19del或21L858R）和/或T790M耐药突变，且在一线或二线奥希替尼治疗期间进展，同时经中心实验室检测证实MET过表达（≥90%肿瘤细胞显示IHC3+）和/或MET扩增（FISH检测MET基因拷贝数≥10）。入组患者按1:1随机接受奥希替尼联合赛沃替尼或培美曲塞联合铂类治疗。分层因素为治疗线数（2线 vs 3线）、基线脑转移（有 vs 无）和种族（亚裔 vs 非亚裔）。试验组患者口服奥希替尼（80mg，每日一次）联合赛沃替尼（300mg，每日两次），对照组患者接受静脉注射培美曲塞（500 mg/m²）联合顺铂（75mg/m²）或卡铂（AUC5），每21天为1个周期，共4个周期，之后以培美曲塞（500 mg/m²，每3周一次）维持。两组均治疗至研究者按RECIST 1.1标准评估的疾病进展、出现不可耐受的毒性或满足其他停药标准，组间不允许交叉。主要终点为BICR评估的PFS，次要终点包括OS、MET过表达患者的PFS和安全性。

双靶联合显著延长生存获益 | PFS延长至7.6个月，OS延长至17.8个月

基线特征：2022年8月至2025年9月，研究共筛选1746例患者。在可评估MET状态的1373例中，480例（35%）存在MET过表达和/或扩增。最终338例随机纳入联合组（171例）或化疗组（167例）。患者中位年龄64岁，女性约占65%，亚裔约占64%，脑转移占31%，45%的患者同时存在MET过表达和扩增，仅MET过表达占比27%，仅MET扩增占比28%。两组基线特征总体均衡。

中位PFS达7.6个月，进展风险降低45%：截至2026年7月6日，由BICR评估两组的中位PFS分别为7.6个月 vs 5.4个月，联合治疗使患者疾病进展或死亡风险降低45%（HR 0.55，P<0.001，数据成熟度68%），两组的12个月PFS率分别为36%和10%。在MET过表达人群中，两组的中位PFS为8.5 vs 5.6个月（HR 0.51，P<0.001）。MET扩增探索性分析人群的中位PFS分别为7.6 vs 4.2个月（HR 0.48）。

图1 PFS结果

中位OS达17.8个月，死亡风险降低32%：OS最终分析时共有180例患者死亡（数据成熟度53%）。两组的中位OS分别为17.8个月 vs 12.9个月，联合治疗使患者死亡风险降低32%（HR 0.68，P=0.01），两组的12个月OS率分别为70%和53%。MET过表达人群的OS HR为0.74，MET扩增探索性分析人群的OS HR 0.55。

图2 OS结果

安全性分析：安全性分析集包括所有随机分组后至少接受1剂研究治疗的患者，其中联合组170例，化疗组145例。两组治疗期间发生的不良事件（TEAE）发生率分别为99%和97%，≥3级TEAE发生率分别为64%和63%。因不良事件导致停药的比例分别14%和8%。研究者判定与治疗相关的≥3级不良事件（TRAE）发生率分别为40%和52%，严重TRAE分别为14%和16%。联合组最常见的TEAE是外周水肿（49%）、贫血（26%）和腹泻（26%），大多为低级别。外周水肿发生率与在其他MET抑制剂研究中所观察到的情况基本一致；贫血和腹泻是EGFR-TKI治疗中常见的不良反应。治疗停药率较低，与既往EGFR-TKI联合MET-TKI的临床试验中观察到的结果相符。化疗组最常见的是贫血（54%）、恶心（37%）和血小板计数降低（31%）。总体而言，奥希替尼联合赛沃替尼展现出良好的安全性特征。

图3 安全性分析

讨论与结论

SAFFRON结果支持将奥希替尼联合赛沃替尼作为一种有效的、基于生物标志物指导的治疗方案；该方案可延长口服治疗的持续时间，亦保留在后续治疗中使用静脉或皮下给药疗法的选择空间。研究进一步提供了疾病进展后继续使用奥希替尼治疗的证据。既往COMPEL试验显示，在奥希替尼一线治疗期间出现疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中，在继续使用奥希替尼的基础上联合化疗，可显著延长PFS，联合组和单药组的中位PFS分别为8.4个月vs 4.4个月，中位OS分别为15.9个月和9.8个月。研究数据支持奥希替尼可以作为基础的治疗方案。

总之，SAFFRON研究结果表明，针对奥希替尼治疗期间发生疾病进展、伴有MET过表达和/或MET 扩增的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者，奥希替尼联合赛沃替尼相较铂类联合培美曲塞，可以显著改善患者的PFS和OS。

参考文献

S. Lu, N. Girard, J.C.-H. Yang, et al. Osimertinib–Savolitinib in Advanced NSCLC after Progression during EGFR-TKI Therapy. This article was published on October 25, 2026, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2611335.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno