对于经多线治疗的RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者，如何突破靶向治疗耐药、优化后线治疗选择，仍是临床面临的重要挑战。表皮生长因子受体（EGFR）单抗再挑战近年来受到广泛关注，但与现有后线治疗药物直接比较的前瞻性证据仍然有限。近期，BMC Cancer发表了一项探索性随机对照研究，比较了西妥昔单抗联合伊立替康再挑战与瑞戈非尼在RAS野生型mCRC患者中的疗效及安全性。结果显示，再挑战组的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，瑞戈非尼组为2.6个月，为抗EGFR再挑战在特定患者中的应用提供了新的临床研究依据[1]。
研究背景
对于RAS/BRAF野生型mCRC患者，抗EGFR单抗联合化疗是重要的治疗策略。然而，随着治疗持续，部分患者会因获得性耐药而出现疾病进展。研究发现，停止抗EGFR治疗后，部分耐药克隆可能逐渐衰减，使肿瘤重新获得对EGFR抑制的敏感性，为抗EGFR再挑战提供了生物学依据[2]。
既往CRICKET、CHRONOS等研究已显示，抗EGFR再挑战在经过筛选的患者中具有一定抗肿瘤活性。其中，CHRONOS研究通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测筛选患者，进一步提示分子检测在优化再挑战人群选择中的价值[3]。
另一方面，瑞戈非尼、呋喹替尼及曲氟尿苷/替匹嘧啶等药物为难治性mCRC患者提供了后线治疗选择，但不同方案之间的最佳应用顺序尚未明确。尤其是对于既往接受西妥昔单抗治疗并获得较长疾病控制的患者，重新使用西妥昔单抗联合化疗能否带来优于瑞戈非尼的临床结局，仍需要直接比较证据。
研究设计
本研究为单中心、前瞻性、开放标签、探索性随机对照临床试验（ChiCTR1900026961），纳入经组织学确诊的RAS野生型、微卫星稳定型（MSS）mCRC患者。主要入组条件包括：既往接受一线西妥昔单抗联合化疗并获得疾病控制，且该阶段PFS至少6个月；随后接受不含抗EGFR药物的二线治疗，抗EGFR停药间隔不少于3个月，并再次发生疾病进展。
患者随机接受两种治疗方案：
再挑战组：西妥昔单抗500 mg/m²联合伊立替康180 mg/m²，每2周给药一次。
对照组：瑞戈非尼120 mg，每日一次，第1~21天服药，每28天为一个治疗周期。
主要研究终点为PFS；次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及安全性。
研究还通过单因素和多因素Cox回归分析，探索与再挑战疗效相关的临床因素，并建立预测PFS的探索性列线图模型。
研究结果
基线特征：2020年5月至2024年5月，共75例患者接受筛选，最终68例随机入组，其中35例接受西妥昔单抗联合伊立替康再挑战，33例接受瑞戈非尼治疗。两组基线特征总体均衡。所有患者均为KRAS、NRAS及BRAF野生型，且肿瘤为MSS型，既往均接受至少两线治疗。
生存获益：截至2025年1月31日，再挑战组的中位PFS（mPFS）为5.5个月（95% CI：3.2~7.8个月），瑞戈非尼组为2.6个月（95% CI：1.4~3.8个月）。再挑战组的中位OS（mOS）为18.8个月（95% CI：14.8~22.8个月），瑞戈非尼组为10.4个月（95% CI：5.1~15.7个月）。
肿瘤缓解情况：再挑战组ORR为8.6%，DCR为68.6%。其中3例患者达到部分缓解（PR），22例患者在治疗过程中曾达到疾病稳定（SD），截至数据截止时，4例患者仍在接受治疗。瑞戈非尼组未观察到完全缓解或部分缓解。
安全性结果：两组均未发生4级不良事件或治疗相关死亡。
再挑战组常见不良事件包括痤疮样皮疹（25.7%）、白细胞减少（14.3%）、肝肾功能异常（11.4%）、血小板减少（8.6%）及黏膜炎（8.6%），主要为1~2级，未发生因不良事件导致的停药。
瑞戈非尼组常见不良事件包括胃肠道反应（33.3%）、骨髓抑制（24.2%）、手足皮肤反应（18.2%）及疲乏（18.2%）。5例患者（15.2%）因2~3级不良事件需要暂停治疗、调整剂量或重新评估。
潜在获益因素：再挑战组的单因素分析发现，年龄＜60岁、美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为1分、西妥昔单抗停药间隔＞12个月，以及既往接受原发灶切除或转移灶局部治疗，与较好的PFS结局相关。
多因素分析进一步提示，年龄、ECOG PS及西妥昔单抗停药间隔可能是再挑战组PFS的独立预后相关因素。
探索性预测模型：基于上述临床因素构建列线图，预测再挑战治疗后3、6及12个月的PFS概率。模型经1,000次Bootstrap重抽样内部验证后，三个时间点的受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为0.784、0.861和0.870，校正后一致性指数（C-index）为0.754。
这些结果提示模型具有一定的内部区分能力，但由于尚未经过独立外部验证，目前仍主要用于探索性风险分层。
研究者说
随机对照研究提供新证据，拓展抗EGFR再挑战的临床探索
既往抗EGFR再挑战研究多采用单臂设计，虽然已观察到一定抗肿瘤活性，但缺乏与其他后线治疗药物的直接比较[4]。
本研究采用随机对照设计，将西妥昔单抗联合伊立替康再挑战与瑞戈非尼进行比较，观察到再挑战组mPFS为5.5个月、mOS为18.8个月，均高于瑞戈非尼组。研究为既往接受西妥昔单抗并获得较长疾病控制的患者提供了新的前瞻性比较数据。
不过，该研究属于小样本探索性试验，且样本量估算依据DCR而非PFS风险比，尚不能作为确证性生存获益证据。此外，瑞戈非尼并非目前唯一的后线治疗选择，研究结果也不能直接推广至其他现有方案之间的比较。
既往敏感性与停药间隔，为再挑战患者筛选提供线索
抗EGFR再挑战的关键在于选择仍可能对EGFR抑制敏感的患者。本研究要求患者在一线西妥昔单抗治疗期间获得至少6个月的疾病控制，并经历不少于3个月的抗EGFR停药间隔，体现了对既往治疗敏感性和治疗间隔的重视。
进一步分析发现，西妥昔单抗停药间隔＞12个月、较好的体能状态及较年轻年龄与更好的PFS相关。这提示患者既往治疗反应及临床状态，可能为再挑战决策提供补充信息。
然而，12个月并非经过前瞻性验证的最佳停药阈值，年龄及体能状态也可能反映患者总体预后。因此，这些因素仍需与ctDNA检测结果及其他临床信息结合，不能单独用于决定治疗。
从临床筛选走向分子精准筛选，仍需更高质量证据
本研究在部分再挑战组患者中进行了ctDNA检测，发现TP53、APC等基因改变，但由于检测并非强制要求，且缺乏系统的纵向分子监测，尚无法明确不同耐药相关分子特征对再挑战疗效的预测价值。
与CHRONOS等前瞻性ctDNA筛选研究相比，本研究更突出基于既往临床获益及停药间隔的患者选择策略。两类研究从不同角度为抗EGFR再挑战提供证据，也提示未来有必要将临床特征与实时分子状态相结合[5]。
此外，本研究构建的PFS预测模型虽显示出一定内部预测能力，但仅基于35例再挑战患者，存在过拟合风险，尚不能直接用于临床决策。
未来，开展更大规模、多中心随机对照研究，并纳入标准化ctDNA检测、耐药相关分子标志物及更具代表性的后线治疗对照方案，有望进一步明确西妥昔单抗再挑战的最佳适用人群和临床价值。
[1] Chen H, Jiang T, et. al. Efficacy and safety of cetuximab-irinotecan rechallenge versus regorafenib in ras wild-type metastatic colorectal cancer: a single-center exploratory randomized trial. BMC Cancer. 2026 Jul 21;26(1):1255. doi: 10.1186/s12885-026-16491-4.
[2] Ríos-Hoyo A, Monzonís X, et. al. Unveiling acquired resistance to anti-EGFR therapies in colorectal cancer: a long and winding road. Front Pharmacol. 2024 Apr 22;15:1398419. doi: 10.3389/fphar.2024.1398419.
[3] Sartore-Bianchi A, Pietrantonio F, et. al. Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial. Nat Med. 2022 Aug;28(8):1612-1618. doi: 10.1038/s41591-022-01886-0. Epub 2022 Aug 1.
[4] Ciardiello D, Martinelli E, et. al. Anti-EGFR Rechallenge in Patients With Refractory ctDNA RAS/BRAF wt Metastatic Colorectal Cancer: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Netw Open. 2024 Apr 1;7(4):e245635. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.5635.
[5] Martini G, Ciardiello D, et. al. Cetuximab as third-line rechallenge plus either irinotecan or avelumab is an effective treatment in metastatic colorectal cancer patients with baseline plasma RAS/BRAF wild-type circulating tumor DNA: Individual patient data pooled analysis of CRICKET and CAVE trials. Cancer Med. 2023 Apr;12(8):9392-9400. doi: 10.1002/cam4.5699.
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