对于经多线治疗的RAS、BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者，如何在表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗耐药后重新获得治疗获益，是临床关注的重要问题。近年来，液体活检指导的抗EGFR再挑战策略展现出一定应用前景，但能够进一步预测疗效的临床指标仍不明确。Ciardiello等人在ESMO Gastrointestinal Oncology期刊发表一项合并分析，整合CAVE-GOIM和CAVE-2 GOIM研究中180例患者的个体数据，探索西妥昔单抗单药及联合Avelumab再挑战的潜在预测因素。研究发现，在西妥昔单抗联合Avelumab治疗患者中，无肝转移及较长的抗EGFR停药间隔与更好的无进展生存结局相关，为进一步优化患者筛选策略提供了研究依据[1]。
研究背景
抗EGFR单抗是经分子筛选后mCRC患者的重要治疗选择。然而，随着治疗持续，肿瘤可能出现获得性耐药，限制患者长期获益。既往研究发现，停止抗EGFR治疗后，部分耐药克隆可随时间逐渐衰减，使肿瘤重新获得治疗敏感性，为抗EGFR再挑战提供生物学依据[2]。
目前，基于循环肿瘤DNA（cctDNA）检测排除相关耐药突变，已成为抗EGFR再挑战患者筛选的重要策略。既往Ⅱ期研究显示，抗EGFR再挑战的客观缓解率（ORR）约为10%~30%，无进展生存期（PFS）约为4~6个月，总生存期（OS）约为11~16个月。然而，除分子状态外，肝转移、腹膜转移及抗EGFR停药间隔等临床因素能否进一步帮助识别获益人群，仍缺乏一致结论。
CAVE-GOIM研究初步显示，西妥昔单抗联合抗程序性死亡配体1（PD-L1）单抗Avelumab具有一定抗肿瘤活性。随后开展的CAVE-2 GOIM研究进一步比较了联合方案与西妥昔单抗单药的疗效。基于上述研究，研究团队开展个体患者数据合并分析，以探索影响再挑战治疗结局的临床因素。
研究设计
本研究整合两项Ⅱ期临床试验的个体患者数据：单臂CAVE-GOIM研究（NCT04561336）及随机CAVE-2 GOIM研究（NCT05291156）。纳入患者均为既往接受抗EGFR一线治疗并达到完全缓解或部分缓解、后来发生疾病进展的mCRC患者；患者还需接受至少一线不含抗EGFR药物的后续治疗，且抗EGFR停药间隔不少于4个月。
为降低分子耐药机制及免疫治疗相关因素的干扰，本次分析仅纳入经ctDNA检测确认RAS、BRAF及EGFR胞外结构域野生型，且具有微卫星稳定（MSS）肿瘤的患者。
治疗方案包括西妥昔单抗单药或西妥昔单抗联合Avelumab。西妥昔单抗采用400 mg/m²负荷剂量，随后每周250 mg/m²；Avelumab在CAVE-GOIM研究中采用10 mg/kg、每2周一次，在CAVE-2 GOIM研究中采用800 mg固定剂量、每2周一次。
研究重点分析年龄、性别、体能状态、原发肿瘤位置、转移部位及抗EGFR停药间隔等因素与PFS和OS的关系。停药间隔以总体人群中位数16个月为界进行分组。
研究结果
基线特征：共180例患者符合分析标准，其中136例接受西妥昔单抗联合Avelumab，44例接受西妥昔单抗单药。总体人群中位年龄63岁，男性占62.2%，左半结直肠原发肿瘤占90.6%。110例（61.1%）存在肝转移，117例（65.0%）存在肺转移，46例（25.6%）存在腹膜转移。抗EGFR停药间隔中位数为16个月。
总体疗效：中位随访23个月，180例患者中170例（94.4%）发生疾病进展，112例（62.2%）死亡。总体人群中位PFS（mPFS）为4.85个月（95% CI：4.30~5.70个月），中位OS（mOS）为15.1个月（95% CI：12.9~18.8个月）； ORR为10.6%，疾病控制率（DCR）为68.9%。
接受西妥昔单抗联合Avelumab的患者，mPFS为5.00个月，mOS为15.7个月，ORR为11.0%，DCR为71.3%。西妥昔单抗单药组的mPFS为4.80个月，mOS为12.9个月，ORR为9.1%，DCR为61.4%。需要注意的是，既往CAVE-2 GOIM随机研究中，联合方案相较单药虽呈现数值改善，但差异未达到统计学显著性，不能据此认定联合治疗更优。
肝转移与PFS：在联合治疗组中，肝转移患者的mPFS为4.29个月，无肝转移患者为6.75个月。单因素分析显示，肝转移与更短PFS显著相关，风险比（HR）为2.19（95% CI：1.51~3.20，P＜0.001）。多因素分析中，这一关联仍具有统计学意义（HR=2.13，P＜0.001）。
抗EGFR停药间隔与PFS：联合治疗组中，停药间隔≤16个月患者的mPFS为4.3个月，＞16个月患者为6.0个月。较短停药间隔与更高疾病进展风险相关，单因素分析HR为1.62（95% CI：1.13~2.31，P=0.008）；多因素分析结果仍具有统计学意义（P=0.020）。
转移部位与OS：联合治疗组中，肝转移患者的mOS为14.8个月，无肝转移患者为20.5个月；腹膜转移患者的mOS为13.0个月，无腹膜转移患者为19.9个月。多因素分析显示，肝转移（HR=1.70，P=0.032）及腹膜转移（HR=1.73，P=0.027）均与较短OS独立相关。
单药组探索性分析：在44例接受西妥昔单抗单药治疗的患者中，研究未发现所分析的临床因素与PFS或OS存在统计学显著关联。
研究者说
分子筛选奠定再挑战基础，临床因素有望进一步优化患者选择
抗EGFR再挑战的核心在于识别仍可能对EGFR抑制敏感的患者。ctDNA检测能够帮助排除RAS、BRAF及EGFR胞外结构域相关耐药突变，为再挑战提供分子依据。
本研究纳入180例经分子筛选的患者，总体mPFS约5个月、mOS约15个月，进一步支持抗EGFR再挑战在特定mCRC人群中的潜在临床价值。值得注意的是，西妥昔单抗单药组未发现明确的临床预测因素，而联合Avelumab组中，肝转移状态及停药间隔与治疗结局存在关联。这提示不同再挑战方案可能需要不同的患者筛选策略，但相关差异仍有待前瞻性验证。
肝转移状态值得关注，或影响免疫联合治疗获益
肝脏不仅是结直肠癌常见的转移部位，也可能通过形成免疫抑制性肿瘤微环境，影响免疫治疗效果。既往研究提示，肝转移可能与微卫星稳定型mCRC患者接受免疫治疗后的较差结局相关[3]。
本研究发现，在西妥昔单抗联合Avelumab组中，无肝转移患者的PFS和OS均优于肝转移患者，而单药组未观察到类似的统计学关联。因此，肝转移状态可能成为联合方案患者筛选时值得考虑的因素。
不过，肝转移本身也可能反映疾病预后差异。现有分析尚不足以证明其为特异性的治疗预测生物标志物，仍需结合随机对照研究及转化医学分析进一步确认。
停药间隔与疗效相关，但最佳再挑战时机尚未明确
既往研究认为，停止抗EGFR治疗后，部分耐药克隆可能逐渐衰减，为再次使用抗EGFR单抗创造条件。本研究中，联合治疗组停药间隔＞16个月患者的mPFS达到6.0个月，优于停药间隔≤16个月患者的4.3个月，提示停药间隔可能具有一定的患者分层价值。
但16个月是根据本研究总体人群的中位数确定的探索性截断值，并非经过验证的最佳再挑战时间。此外，既往CHRONOS等研究对停药间隔与疗效关系的观察并不一致。因此，不能仅凭停药时间决定是否开展再挑战。
未来，结合更全面的ctDNA分子检测、肝转移状态及动态临床特征，有望进一步优化抗EGFR再挑战的患者选择。研究团队也已开展ROMANCE-GOIM随机Ⅱ期研究（NCT07381764），探索更严格分子筛选条件下西妥昔单抗联合伊立替康的治疗价值。随着更多前瞻性证据积累，抗EGFR再挑战有望向更加精准的个体化治疗迈进。
[1] Ciardiello D, Martini G, P et al. Predictive biomarkers for cetuximab-based rechallenge therapy in metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of the CAVE and CAVE-2 GOIM studies. ESMO Gastrointest Oncol. 2026 Aug 10;13(Pt B):100398. doi: 10.1016/j.esmogo.2026.100398.
[2] Parseghian CM, Loree JM, Morris VK, et al. Anti-EGFR-resistant clones decay exponentially after progression: implications for anti-EGFR re-challenge. Ann Oncol. 2019;30(2):243-249. doi:10.1093/annonc/mdy509.
Parseghian CM, Loree JM, et al. Anti-EGFR-resistant clones decay exponentially after progression: implications for anti-EGFR re-challenge. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):243-249. doi: 10.1093/annonc/mdy509.
[3] Pakvisal N, Pappas L, et al. Effect of Liver Metastases on Survival in Microsatellite-Stable Metastatic Colorectal Cancer Treated with Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Res Commun. 2026 Feb 1;6(2):340-349. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-25-0690.
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