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【医施荟】赵海涛教授：从靶向单药到多维协同，艾伏尼布三联方案亮相2026 ESMO，IDH1突变肝内胆管癌精准治疗再拓新路径

10月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前言

2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是全球肿瘤学领域最具影响力的学术盛会之一，汇聚了世界各地最前沿的高质量临床研究。在本届盛会上，由北京协和医院赵海涛教授团队主导开展的一项多中心II期临床研究成功入选大会电子壁报展示（摘要号：531eP）。该研究聚焦于IDH1突变晚期肝内胆管癌（iCCA）这一高度未被满足临床需求的领域，系统评估了IDH1高选择性抑制剂艾伏尼布（ivosidenib）联合PD-1/PD-L1抑制剂及仑伐替尼三联方案的初步疗效与安全性^[1]。数据显示，该三联方案的客观缓解率（ORR）达50%，疾病控制率（DCR）达60%，中位无进展生存期（mPFS）为9.2个月，12个月总生存（OS）率达64.0%。这一结果为IDH1突变晚期iCCA患者的精准联合治疗探索提供了重要的循证依据。值此盛会召开之际，【肿瘤资讯】特邀赵海涛教授就本研究的设计思路、核心数据及临床意义进行深度解读。

破局求新：IDH1突变iCCA靶向单药确立标准，多维联合成探索新方向

肝内胆管癌（iCCA）是一种少见且侵袭性强的恶性肿瘤，总体预后差，绝大多数患者确诊时已处于局部晚期或发生远处转移，5年生存率不足10%。在分子分型层面，IDH1基因突变是iCCA中最具代表性的可靶向驱动突变之一。IDH1突变会导致致癌代谢物2-HG的异常积累，进而干扰细胞的表观遗传调控与分化程序；同时，IDH1突变还与免疫抑制性或免疫冷肿瘤微环境相关。这些效应共同促进iCCA的发生与进展。

作为首个且目前唯一获批用于IDH1突变晚期iCCA的口服高选择性抑制剂，艾伏尼布的单药III期注册研究（ClarIDHy）已充分证实了其在既往经治患者中的临床价值：与安慰剂相比，艾伏尼布显著延长了无进展生存期（中位PFS 2.7 个月 vs 1.4 个月，HR 0.37）；在校正安慰剂组交叉治疗的混杂因素后，总生存期亦实现显著改善（中位OS 10.3 个月 vs 5.1 个月，HR 0.49，P<0.001）^[2]，且治疗期间患者的生活质量得到维持。基于此，艾伏尼布已获NCCN、ESMO、CSCO等权威指南的高级别推荐，成为该分子亚型患者二线及以上治疗的标准方案。在此基石之上，如何通过合理的联合治疗策略进一步深化肿瘤缓解、延长生存获益，已成为该领域持续探索的重要方向。

靶向、免疫、抗血管生成多维协同：

基于机制的三联方案设计

面对这一临床需求，赵海涛教授团队前瞻性地提出了三药联合的策略构想。从机制来看， IDH1突变肿瘤中蓄积的2-HG会抑制DNA去甲基化酶TET2，导致dsDNA感受器cGAS发生高甲基化沉默，损害肿瘤细胞的内源性先天免疫感知，肿瘤因而呈现CD8⁺T细胞浸润匮乏的“免疫冷”表型。而mIDH1抑制后可恢复TET2介导的DNA去甲基化，重新激活cGAS-STING通路，由此产生的内源性dsDNA可触发“病毒模拟”效应，诱导I型干扰素相关免疫刺激程序并促进CD8⁺T细胞浸润；同时，mIDH1抑制还可恢复肿瘤细胞对IFN-γ的应答，进一步放大抗肿瘤免疫，从而为联合PD-1/PD-L1抑制剂提供机制上的生物学基础^[3]；仑伐替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过阻断VEGFR、FGFR等通路发挥抗血管生成与抗肿瘤增殖效应^[4]。三药联合从“靶向-免疫-抗血管生成”多维度切入，以期实现协同增效。

这项多中心、非随机、开放标签的II期研究正是基于上述机制背景开展。在艾伏尼布联合PD-1/PD-L1抑制剂与仑伐替尼队列中，所有入组患者（≥18岁）均接受艾伏尼布（500 mg，每日一次）+标准剂量PD-1/PD-L1抑制剂+仑伐替尼治疗。

截至2026年4月28日，该队列共纳入10例经病理确认的IDH1突变晚期iCCA患者。基线数据显示，入组人群整体偏晚期且多为经治患者：中位年龄62岁，80%处于IV期，80%存在远处转移；在治疗线数上，10%为初治，70%既往接受过一线治疗，20%接受过二线治疗。中位随访时间达到10.4个月。

数据首秀：ORR达50%，中位PFS超9个月，深度缩瘤且安全可控

在以经治为主（90%接受过前线治疗）的患者中，该三联方案交出了一份令人瞩目的疗效答卷。初步评估结果显示，客观缓解率（ORR）达50%，其中5例患者获得部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）达60%。这一高缓解率数据有力印证了靶向、免疫与抗血管生成药物在提升缩瘤深度方面产生了协同作用。

在生存结局方面，中位PFS长达9.2个月，12个月PFS率为45.0%（21.1%~96.1%）；中位OS暂未达到，12个月OS率为64.0%（37.4%~100.0%）。尽管当前样本量有限且随访仍在继续，但这一生存趋势提示该三联方案在延缓疾病进展和延长生存方面具有潜在优势。

本研究在艾伏尼布基础上联合免疫-抗血管生成方案后，上述各项核心疗效指标均呈现出数值层面的优势，凸显了IDH1靶向治疗在联合方案中的核心驱动价值。

在追求更优疗效的同时，安全性同样不容忽视。该三联方案总体耐受性良好且不良反应可控。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为70%，且以1-2级为主，常见不良反应包括心悸、皮疹、高血压、皮肤色素沉着和蛋白尿等。3级TRAEs发生率为20%（肌痛和肝炎各1例），且未观察到任何4-5级TRAEs^[1]。

精准联合策略开辟IDH1突变iCCA治疗新方向，期待更大规模循证证据

自艾伏尼布获得FDA批准以来，IDH1突变晚期iCCA的治疗正式迈入靶向治疗时代，但临床对于进一步改善患者生存预后的探索仍在继续。这项前瞻性研究，将三条具有一定循证基础的治疗路径进行整合，在机制层面探索了潜在的协同作用，并在初步临床数据中观察到了积极的疗效信号。

尽管当前研究尚处于探索阶段，样本量相对有限且部分长期生存数据仍待成熟，但其在晚期iCCA中取得的50% ORR与9.2个月中位PFS，为该领域的后续发展提供了极具价值的临床参考。这一初步成果不仅拓宽了IDH1突变晚期iCCA的精准联合治疗思路，也为后续设计更大规模的临床试验奠定了基础。

展望未来，IDH1突变晚期iCCA的治疗正逐渐从单药靶向向多机制联合阶段演进。期待该研究的持续随访以及后续扩大样本量的验证，能够提供更为充分的循证医学证据，进一步明确该三联方案的临床价值，以期最终惠及更广泛的胆管癌患者。

专家简介

赵海涛教授

北京协和医院肝脏外科副主任
主任医师、博士生导师
第23届吴杨奖获得者
中国临床肿瘤学会( CSCO) 肝癌专家委员会副主任委员
国际肝胆胰协会中国分会首届肝脏肿瘤专委会副主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会第三届委员会常务委员
中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
中国微循环学会肝脏专业委员会主委
北京大学校友会理事
欧美同学会医师协会副秘书长
欧美同学会医师协会青委会主委
欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主任委员
科技部重大项目评审专家
国家药品监督管理局医疗器械审评专家
HBSN（SCI 收录IF: 8.0）杂志副主编
WJG（SCI 收录IF: 5.742）杂志编委
以通讯作者发表SCI学术论文193篇, 总影响因子超1654分, 近五年总他引次数14932次，H-index 61，获中华医学科技奖、北京市科技进步奖等奖项

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电子壁报下载：

531eP: Preliminary efficacy and safety of ivosidenib in combination with PD-1/PD-L1 inhibitors and lenvatinib in advanced IDH1-mutant intrahepatic cholangiocarcinoma

参考文献

[1] Chengjie Li, Mingjian Piao, Jiayi Zhao, et al. Preliminary efficacy and safety of ivosidenib in combination with PD-1/PD-L1 inhibitors and lenvatinib in advanced IDH1-mutant intrahepatic cholangiocarcinoma. 2026 ESMO, abstract #531eP.
[2] Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1669-1677. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.3836.
[3] Wu MJ, Kondo H, Kammula AV, et al. Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity. Science. 2024 Jul 12;385(6705):eadl6173. doi: 10.1126/science.adl6173.
[4] Hussein Z, Mizuo H, Hayato S, et al. Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Lenvatinib, an Orally Active, Small-Molecule, Multitargeted Tyrosine Kinase Inhibitor. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2017 Dec;42(6):903-914. doi: 10.1007/s13318-017-0403-4.

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排版编辑：yanyan

责任编辑：Marie