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ctDNA指导西妥昔单抗联合伊立替康再挑战，为晚期结直肠癌患者带来治疗新思路

10月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因^[1]。表皮生长因子受体（EGFR）单抗联合化疗是部分RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者的重要治疗选择，但获得性耐药仍是临床挑战。近日，Clinical and Translational Medicine发表的一项Ⅱ期临床研究显示，循环肿瘤DNA（ctDNA）指导的西妥昔单抗联合伊立替康再挑战在经多线治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者中展现出一定抗肿瘤活性及可管理的安全性，为后线治疗策略优化提供了新依据^[2]。

研究背景

对于RAS/BRAF野生型、尤其是左半结直肠原发的mCRC患者，抗EGFR治疗是重要的系统治疗策略。然而，肿瘤可通过RAS、BRAF、EGFR基因突变及ERBB2、MET扩增等机制产生获得性耐药。

既往研究发现，停止抗EGFR治疗后，部分耐药克隆可能逐渐衰减，估计半衰期约为4个月，使部分肿瘤重新获得对EGFR抑制的敏感性，为抗EGFR再挑战提供生物学依据[3]。ctDNA检测可动态反映肿瘤分子状态，为识别潜在获益人群提供依据，但其指导联合再挑战治疗的临床价值仍需探索。

研究设计

该研究为单中心、单臂、开放标签、前瞻性Ⅱ期临床研究（NCT04224415），采用Simon最优两阶段设计。入组患者既往接受西妥昔单抗联合化疗并获得临床获益，随后发生疾病进展；接受后续至少一线系统治疗后再次进展，距末次西妥昔单抗治疗至少4个月，且再挑战前经血浆ctDNA检测确认RAS/BRAF野生型。

患者接受西妥昔单抗（500 mg/m²）联合伊立替康[180 mg/m²，特定UGT1A1基因型（UGT1A1*28 7/7或UGT1A1*6 A/A基因型，以及UGT1A1*28 6/7或 UGT1A1*6 A/G基因型）患者调整为150 mg/m²]治疗，每2周为一个周期，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

主要终点为客观缓解率（ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及治疗相关不良事件（TRAE）。研究还探索了末次抗EGFR治疗至研究筛选的时间间隔（screening time interval，STI）与疗效的关系。

研究结果

基线特征：2019年11月至2025年2月，研究共筛选75例患者，最终纳入36例经ctDNA确认RAS/BRAF野生型的mCRC患者。患者中位年龄58岁（29~73岁），35例（97.2%）原发肿瘤位于左半结直肠，28例（77.8%）存在同时性转移。主要转移部位为肝脏（86.1%）、淋巴结（72.2%）和肺部（58.3%）。既往治疗线数中位数为3线，所有患者均接受过西妥昔单抗、奥沙利铂及伊立替康治疗，中位STI为12.6个月。

疗效结果：截至2025年8月26日，中位随访时间为15.7个月。36例患者中，6例达到部分缓解（PR），10例疾病稳定（SD），16例疾病进展（PD），4例无法评价。ORR为16.7%（95% CI：7.9%~31.9%），疾病控制率（DCR）为44.4%（95% CI：29.5%~60.4%），达到预设主要终点。中位PFS为3.9个月（95% CI：3.1~4.7个月），中位OS达到13.0个月（95% CI：8.1~17.9个月），提示经ctDNA筛选的部分患者仍可从抗EGFR再挑战中获得临床获益。

安全性结果：最常见的TRAE包括皮疹（63.9%）、腹泻（38.9%）、脱发（36.1%）、食欲减退（30.5%）及疲乏（27.8%）。7例患者（19.4%）发生3~4级TRAE，主要为皮疹（8.3%）、中性粒细胞减少（8.3%）和贫血（5.6%）。未发生因毒性导致的永久停药或治疗相关死亡，整体安全性可管理。

探索性分析：多因素Cox分析显示，STI与PFS显著相关（HR=0.93，95% CI：0.88~0.99，P=0.013）。根据STI将患者分为<8个月、8~16个月及>16个月三组，其中位PFS分别为2.5个月、3.9个月和6.0个月（log-rank P=0.005）。长STI组的PFS显著优于短STI组（P=0.008），且短STI组未观察到客观缓解。结果提示，较长的抗EGFR治疗间隔可能与更好的再挑战疗效相关。

研究者说

ctDNA精准筛选再挑战人群：为抗EGFR耐药后治疗提供新选择

对于RAS/BRAF野生型mCRC患者，抗EGFR单抗是重要的治疗手段，但获得性耐药限制了患者的持续获益。既往CRICKET、CHRONOS等研究已初步证实，利用ctDNA识别缺乏相关耐药突变的患者，有望提高抗EGFR再挑战的精准性^[4,5]。

本研究通过ctDNA确认RAS/BRAF野生型，筛选既往接受西妥昔单抗治疗并发生进展的患者。尽管患者既往治疗线数中位数达到3线，联合方案仍取得16.7%的ORR和13.0个月的中位OS，提示部分既往抗EGFR治疗耐药患者仍可能重新获得治疗应答。研究进一步支持了从单纯依据既往治疗史向结合实时分子状态指导再挑战的精准治疗理念。

治疗间隔或成为潜在预测指标：探索抗EGFR再挑战最佳时机

抗EGFR治疗停止后，耐药克隆可能随时间逐渐衰减，为再次应用抗EGFR单抗创造条件。本研究发现，STI是PFS的独立相关因素，STI>16个月患者的中位PFS达到6.0个月，而STI<8个月患者仅为2.5个月，提示治疗间隔可能成为再挑战患者分层的重要参考指标。

这一发现与部分既往研究结果一致，但CHRONOS研究并未观察到治疗间隔与疗效的明确相关性^[5]。因此，STI不能单独作为再挑战决策依据。未来通过整合ctDNA动态监测、治疗间隔及耐药相关分子特征，有望进一步明确最佳再挑战时机，提高患者筛选的精准性。

优化再挑战策略：推动mCRC后线治疗迈向个体化精准治疗

目前，抗EGFR再挑战已形成单药、联合化疗及联合免疫治疗等多种探索方向，但不同研究的入组人群和分子筛选标准存在差异，最优治疗方案尚未明确。

本研究采用西妥昔单抗联合伊立替康，在经ctDNA筛选的多线治疗患者中展现出一定抗肿瘤活性及可管理的安全性。不过，研究样本量较小，且仅针对RAS/BRAF突变进行分子筛选，尚未全面覆盖EGFR胞外结构域突变及ERBB2、MET扩增等潜在耐药机制。

为进一步明确抗EGFR再挑战在难治性mCRC患者中的临床定位，研究团队已启动一项随机临床研究（NCT07012954），比较ctDNA指导的西妥昔单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）再挑战与贝伐珠单抗联合FTD/TPI的治疗策略。未来，通过扩大样本量、优化分子筛选策略及开展随机对照研究，有望进一步明确抗EGFR再挑战的临床价值，为RAS/BRAF野生型mCRC患者提供更加精准的个体化治疗选择。

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, et. al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4.
[2] Wang DS, Chen WC, et. al. Circulating tumour DNA to guide rechallenge with cetuximab plus irinotecan in RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: A nonrandomised clinical trial. Clin Transl Med. 2026 Sep;16(9):e70827. doi: 10.1002/ctm2.70827.
[3] Parseghian CM, Napolitano S, et. al. Mechanisms of Innate and Acquired Resistance to Anti-EGFR Therapy: A Review of Current Knowledge with a Focus on Rechallenge Therapies. Clin Cancer Res. 2019 Dec 1;25(23):6899-6908. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0823. Epub 2019 Jul 1.
[4] Cremolini C, Rossini D, et. al. Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan: A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Mar 1;5(3):343-350. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5080.
[5] Sartore-Bianchi A, Pietrantonio F, et. al. Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial. Nat Med. 2022 Aug;28(8):1612-1618. doi: 10.1038/s41591-022-01886-0. Epub 2022 Aug 1.

责任编辑：Linda
排版编辑：Zika

10月27日

陈俊红

磁县肿瘤医院 | 肿瘤外科

好好学习天天向上。