前言：对于BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者，靶向治疗进展后的后续方案选择仍是临床难题。恩考芬尼联合西妥昔单抗（EC）通过同时抑制BRAF及表皮生长因子受体（EGFR）相关信号通路，为这一分子亚型提供了重要治疗选择。然而，当患者接受EC治疗后发生疾病进展，是否意味着必须完全放弃原有双靶向方案？
在2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，ECLYPseⅡ期研究（摘要号：788RO）公布了最新结果。该研究探索在二线EC治疗进展后，继续保留恩考芬尼联合西妥昔单抗，并加入FOLFIRI化疗的治疗策略。结果显示，6个月无进展生存（PFS）率达到69.5%，中位PFS为7.1个月，研究达到预设主要终点[1]。这一积极结果为BRAF V600E突变型mCRC靶向治疗进展后的治疗序贯提供了新的研究线索。
研究背景：双靶向治疗进展后，是否仍有持续抑制的价值？
BRAF V600E突变是mCRC中具有重要临床意义的分子改变，通常与较强的肿瘤侵袭性及不良预后相关。由于BRAF突变可持续激活MAPK信号通路，单纯抑制BRAF往往难以获得理想疗效。既往机制研究发现，BRAF抑制可诱导EGFR反馈激活，为BRAF与EGFR双重抑制提供了生物学依据[2]。
Ⅲ期BEACON CRC研究证实，恩考芬尼联合西妥昔单抗能够改善既往接受治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者的生存结局，推动了双靶向治疗在这一分子亚型中的应用[3]。
然而，获得性耐药仍是限制治疗持续获益的重要因素。研究提示，靶向治疗进展后的肿瘤可能存在明显的分子异质性，不同细胞克隆对原有药物的敏感性并不完全一致。因此，影像学进展未必意味着所有肿瘤细胞均已对BRAF/EGFR抑制完全失敏。
基于这一假设，ECLYPse研究尝试在EC治疗进展后继续维持双靶向抑制，同时加入FOLFIRI化疗，以探索不同作用机制联合治疗能否进一步延长疾病控制时间。
研究方法：多中心单臂Ⅱ期研究，以6个月PFS率为主要终点
ECLYPse（NCT06640166）是一项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，纳入既往接受二线恩考芬尼联合西妥昔单抗治疗后发生疾病进展的BRAF V600E突变型mCRC患者。
所有入组患者均接受EC联合FOLFIRI治疗，其中恩考芬尼300 mg，每日口服；西妥昔单抗500 mg/m²，每2周静脉给药一次；同时联合由氟尿嘧啶、亚叶酸钙及伊立替康组成的FOLFIRI方案。
研究主要终点为意向治疗（ITT）人群中研究者评估的6个月PFS率，次要终点包括总生存期（OS）及安全性。
研究结果：6个月PFS率69.5%，达到预设主要终点
患者基线特征：2024年6月12日至2026年4月15日，研究共纳入25例患者。患者中位年龄为65岁，男性占68%，ECOG体能状态评分为0分的患者占68%。
疾病特征方面，右半结肠原发肿瘤患者占64%，同时性转移患者占72%，腹膜转移和肝转移患者均占64%，错配修复功能完整（pMMR）肿瘤占92%。
主要终点及无进展生存：截至2026年5月8日，中位随访时间为7.6个月，共观察到14例疾病进展事件。研究者评估的6个月PFS率为69.5%（95% CI：51.7%～93.6%），达到预设主要终点。
中位PFS为7.1个月（95% CI：6.2个月～未达到）。
总生存：截至数据截止时，中位OS尚未达到。6个月OS率为94.1%（95% CI：83.6%～100%），12个月OS率为83.7%（95% CI：64.5%～100%）。
安全性：研究未观察到新的安全性信号，不良事件的发生频率及严重程度与预期基本一致。
讨论：ECLYPse阳性结果带来哪些临床启示？
从耐药异质性出发，探索靶向治疗进展后的持续抑制策略
ECLYPse研究的探索价值，在于将BRAF/EGFR双重抑制延续至疾病进展后，并通过联合FOLFIRI化疗尝试进一步控制肿瘤。
这一策略具有一定的生物学依据。既往研究发现，BRAF V600E突变型结直肠癌在接受BRAF抑制剂治疗后，可通过EGFR反馈激活重新激活下游信号通路，这也是BRAF与EGFR联合抑制的重要理论基础[2]。与此同时，获得性耐药可能涉及MAPK信号通路再激活及其他分子改变，不同耐药克隆的出现与演化可能导致肿瘤内部存在不同的药物敏感性。先前研究显示，ctDNA检测能够识别BRAF靶向联合治疗后的多种耐药相关分子改变，为理解耐药异质性提供了依据[4]。因此，疾病进展并不必然意味着所有肿瘤细胞均已对原有靶向药物完全失敏，这为持续BRAF/EGFR抑制提供了值得验证的理论基础。
不过，耐药异质性的存在并不等同于持续靶向治疗必然有效。ECLYPse未设置单纯FOLFIRI对照组，因此尚无法明确观察到的疗效中，持续BRAF/EGFR抑制发挥的作用。未来仍需结合治疗前后ctDNA动态变化及耐药机制分析，进一步识别可能从该策略中获益的患者。
主要终点阳性释放积极信号，但仍需随机对照研究验证
ECLYPse研究报告6个月PFS率为69.5%，中位PFS为7.1个月，达到预设主要终点，为既往二线EC治疗进展的BRAF V600E突变型mCRC患者提供了积极的初步疗效信号。
值得关注的是，研究人群中肝转移和腹膜转移患者均占64%，提示部分患者具有不良疾病特征。在这一背景下观察到较高的6个月PFS率，为进一步开展验证性研究提供了依据。
然而，单臂Ⅱ期研究达到主要终点，并不意味着该方案已被证实优于现有后线治疗。ECLYPse仅纳入25例患者，缺乏同期对照，中位OS尚未达到，完整安全性数据也有待进一步公布。因此，目前尚不能判断持续双靶向治疗是否能够在化疗基础上带来额外生存获益，更不能据此确立新的标准治疗方案。从证据层级来看，ECLYPse的意义主要在于提供了进一步开展随机对照研究的依据。未来需要通过与适当后线治疗方案的直接比较，明确持续EC联合化疗的真实临床获益。
BREAKWATER推动靶向治疗前移，后续治疗序贯亟待优化
随着BRAF V600E突变型mCRC精准治疗的发展，双靶向治疗的应用时机正在发生变化。
Ⅲ期BREAKWATER研究显示，在未经治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者中，恩考芬尼联合西妥昔单抗及mFOLFOX6较标准治疗显著改善PFS和OS，为BRAF/EGFR靶向联合化疗应用于一线治疗提供了重要随机对照证据[5]。
随着靶向治疗向更早阶段前移，临床将面临更多既往已接受BRAF/EGFR双靶向治疗及化疗后再次进展的患者。此时，是否继续保留原有靶向药物、如何选择后续化疗方案，以及能否通过分子检测识别仍对靶向抑制敏感的患者，均成为值得关注的问题。
需要强调的是，ECLYPse研究针对的是二线EC治疗进展后加入FOLFIRI的患者，而BREAKWATER研究评估的是一线EC联合mFOLFOX6，两项研究在治疗线次、既往药物暴露及研究目的方面存在明显差异。因此，ECLYPse的结果尚不能直接推广至一线EC联合化疗进展后的患者。
未来有必要结合既往治疗暴露、耐药分子特征及ctDNA动态监测，通过更大规模的随机对照研究，进一步明确持续BRAF/EGFR抑制的适用人群、实际增益及最佳治疗序贯。
结论
ECLYPse Ⅱ期研究达到预设主要终点，为BRAF V600E突变型mCRC患者在恩考芬尼联合西妥昔单抗治疗进展后，继续双靶向治疗并联合FOLFIRI提供了积极的探索性证据。
然而，由于研究样本量较小且缺乏随机对照，持续靶向抑制的独立疗效贡献及临床定位仍有待进一步验证。在BRAF/EGFR靶向治疗逐步前移的背景下，如何结合耐药机制、分子标志物及既往治疗经历优化后续治疗序贯，将成为未来的重要研究方向。
[1] Calegari MA, et al. Encorafenib plus cetuximab (EC) beyond progression in combination with FOLFIRI in BRAF V600E metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts) progressing on EC: Results from the ECLYPse phase II trial. ESMO 2026. Abstract 788RO.
[2] Prahallad A, Sun C, et al.Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 2012 Jan 26;483(7387):100-3. doi: 10.1038/nature10868.
[3] Tabernero J, Grothey A, et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol. 2021 Feb 1;39(4):273-284. doi: 10.1200/JCO.20.02088.
[4] Ye LF, Huang ZY, et al. Monitoring tumour resistance to the BRAF inhibitor combination regimen in colorectal cancer patients via circulating tumour DNA. Drug Resist Updat. 2022 Dec;65:100883. doi: 10.1016/j.drup.2022.100883.
[5] Elez E, Yoshino T, et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025 Jun 26;392(24):2425-2437. doi: 10.1056/NEJMoa2501912. Epub 2025 May 30.
排版编辑：Zika
苏公网安备32059002004080号
