肺癌是骨转移发生率最高的恶性肿瘤之一，肺癌骨转移不仅意味着疾病进入晚期阶段，还可引发病理性骨折、脊髓压迫、需要放疗或手术的骨事件以及恶性高钙血症等骨相关事件（SREs），严重影响患者的生活质量和生存预后。随着骨靶向药物在肺癌骨转移治疗中的广泛应用，如何保障患者长期规范治疗、平衡疗效与安全性，成为临床关注的重要议题。其中，药物相关性颌骨坏死作为骨靶向药物治疗过程中需要重点关注的不良反应之一，其规范预防、早期识别及多学科管理对于保障治疗连续性具有重要意义。基于此，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金时教授，从肿瘤内科医师视角出发，围绕肺癌骨转移患者接受药物治疗期间药物相关性颌骨坏死的预防与诊疗策略进行深度解析，以期为临床实践提供参考。
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科病区主任
美国MD Anderson Cancer Center访问学者
深圳市高层次医学人才、深圳市龙岗区深龙英才
世界华人医师协会胸部肿瘤专委会委员、青委会秘书长
中国医师协会肿瘤MDT专委会委员
CSCO免疫治疗专委会委员
中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专委会副主委
国家临床研究中心中国呼吸肿瘤协作组南区常委
广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主委
深圳市医师协会肿瘤MDT专委会主委
获国家自然基金项目资助两项
在Annals of Oncology、JCO、Lancet Respir Med等期刊发表SCI文章40余篇，其中第一作者SCI文章20余篇
获省级科技进步奖五项
肺癌骨转移SRE高发，骨靶向治疗需关口前移
骨转移是晚期肺癌患者常见的远处转移之一。流行病学数据显示，约30%~40%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生骨转移，小细胞肺癌（SCLC）患者的骨转移比例相对更高[1]。骨转移好发于中轴骨及近端肢体骨，肋骨（62.3%）、胸椎（53.8%）和腰椎（40.4%）是最常见的受累部位，其次为肩胛骨、股骨、胸骨和颅骨[2]。识别高危人群是实现早筛早治的前提：研究证实，EGFR基因突变阳性、癌胚抗原（CEA）＞5 ng/mL及原发灶直径＞3 cm是肺腺癌骨转移的独立危险因素[2]；基于机器学习的预测模型进一步提示，AJCC分期、T分期及脉管侵犯等因素同样与骨转移风险显著相关，此类工具有望为个体化筛查策略提供支撑[1]。此外，生化指标高危因素包括碱性磷酸酶升高、未发现病灶进展但肿瘤标志物持续升高及高钙血症；临床症状高危因素包括骨痛、脊髓压迫及病理性骨折等。
骨转移的危害主要体现在骨相关事件（SRE）带来沉重的疾病负担。SREs包括病理性骨折、脊髓压迫、需要放疗或手术的骨事件以及恶性高钙血症，有研究数据显示肺癌骨转移患者的SREs发生率高达53.4%，如不积极干预，中位生存时间仅为10个月[3]。因此，肺癌骨转移的防治核心在于"关口前移"，即在积极治疗原发病灶的同时，应尽早启动规范的骨靶向治疗，以预防和延缓SREs的发生发展。
骨靶向治疗是肺癌骨转移全程管理的重要基石
在恶性肿瘤骨转移的发生发展过程中，RANK/RANKL信号通路的过度活化是驱动破骨细胞异常激活、形成骨破坏恶性循环的关键环节。地舒单抗作为靶向RANKL的全人源单克隆抗体类骨靶向药物，可从源头上抑制破骨细胞的分化与活化，打破骨破坏恶性循环。III期临床研究的实体瘤亚组分析证实，地舒单抗可显著延迟首次SRE发生时间，中位至首次SRE时间达21.4个月，较双膦酸盐的15.4个月显著延长（HR=0.81，P=0.017）[4]，为骨靶向药物在实体瘤骨转移治疗中的应用提供了有力的循证依据。此外，近年来基础研究和临床研究均证实，RANK/RANKL通路与肿瘤免疫微环境存在相互作用，关于地舒单抗联合免疫治疗的潜在临床价值已受到广泛关注。这标志着肺癌骨转移诊疗从被动对症管理向主动全程管理的深刻转变，进一步明确了地舒单抗在肺癌骨转移患者中的应用价值[5-8]。
骨靶向治疗的价值已获得国内权威指南的持续认可。2026年CSCO非小细胞肺癌指南将骨靶向药物列为骨转移治疗的基石推荐，并进一步强调确诊骨转移即应启动骨靶向治疗的理念，而非等待症状出现后再行干预[9]。这一理念的确立，标志着肺癌骨转移诊疗从"被动对症管理"向"主动全程管理"的深刻转变。随着骨靶向药物应用人群不断扩大、用药疗程不断延长，药物相关性颌骨坏死的规范预防与诊疗已成为保障骨靶向治疗持续获益的重要前提，也是肿瘤内科医师在临床决策中需要重点关注的临床问题。
口腔创伤和感染是导致药物相关性颌骨坏死发生的关键因素
药物相关性颌骨坏死是指因抗骨吸收药物、抗血管生成药物等应用所致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病。在口服抗骨吸收药物治疗骨质疏松的人群中，药物相关性颌骨坏死发生率仅为0.02%~0.04%；而在因肿瘤骨转移接受大剂量骨靶向药物治疗的人群中，其发生率显著升高，可达0.7%~9%[10]。这一差异提示，用药剂量、疗程以及肿瘤患者自身的疾病状态共同构成了药物相关性颌骨坏死发生的重要背景。
药物相关性颌骨坏死的确切发病机制尚未完全明确，口腔科主流观点认为其是多因素协同作用的结果，主要涉及四大核心机制：其一，骨重塑抑制，破骨细胞功能受抑后成骨细胞功能亦受累，导致颌骨骨代谢紊乱；其二，血管生成障碍，颌骨局部缺血使牙槽创伤后修复能力下降；其三，感染与炎症，拔牙等创伤易使骨面暴露于牙源性感染环境，导致感染进一步扩散到颌骨；其四，免疫功能紊乱，免疫抑制状态进一步削弱局部防御与修复能力[10]。上述机制并非彼此独立，而是相互作用、形成恶性循环；而颌骨骨重建速度快、血运丰富且口腔微生态复杂的解剖生理特点，共同解释了药物相关性颌骨坏死为何好发于颌骨[10]。
药物相关性颌骨坏死的危险因素可分为全身因素与局部因素两大类。全身因素包括恶性肿瘤本身、放化疗、大剂量长疗程使用骨靶向药物、类固醇激素及抗血管生成药物的使用、合并糖尿病、肥胖、嗜烟酗酒、营养状况差及免疫功能障碍等；局部因素则包括拔牙等牙槽创伤史、口腔炎症与感染、口腔卫生不良及不合适义齿等[10,11]。肿瘤患者由于抗骨吸收药物使用剂量高、疗程长，常联合化疗与抗血管生成药物治疗，且多合并免疫功能障碍或营养不良，因而是药物相关性颌骨坏死发生的高危人群。
药物相关性颌骨坏死的确诊需8周观察期，按照0-3期分级管理
早期识别是改善药物相关性颌骨坏死预后的关键。综合2022年美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）意见书与国内专家共识，药物相关性颌骨坏死的诊断需同时满足以下三个要素：第一，患者目前正在或既往接受过抗骨吸收药物治疗，或单独、合并使用过免疫调节剂及抗血管生成药物；第二，颌面部存在死骨暴露，或可经口内、口外瘘道探及骨面，且持续8周以上不愈合；第三，无颌骨放射治疗史或颌骨转移性肿瘤疾病[10,11]。将8周设为观察窗口，是因为骨暴露后软组织的完全修复通常需要8周时间，超过此时限不愈合方具有诊断意义。
在临床分期方面，药物相关性颌骨坏死按病变严重程度可分为0~3期：0期无骨暴露等临床体征，仅表现为非特异性症状或影像学骨质改变的早期征象；1期出现死骨暴露或可探及骨面，但无红肿、化脓等感染表现；2期死骨暴露伴感染症状，表现为局部疼痛、红肿，伴或不伴脓性分泌物；3期则在感染基础上出现病理性骨折、口外瘘管或口鼻腔相通等严重并发症[11]。分期不仅客观反映疾病严重程度，更直接指导治疗策略的选择，因此准确的临床分期是规范化诊疗的前提。
预防大于治疗：药物相关性颌骨坏死风险管理贯穿骨保护治疗全程
药物相关性颌骨坏死防胜于治，规范化的预防管理应贯穿骨靶向药物治疗全程。启动骨靶向药物治疗前，应完成全面的口腔评估，通过临床检查与必要的影像学检查了解牙周、牙体牙髓及根尖周状况，对龋齿行充填治疗、拔除无法保留的患牙、进行全口洁治并调磨不合适义齿，从源头上去除潜在感染灶[10]。对于需要接受拔牙等有颌骨创伤牙科治疗的患者，应待治疗结束至少1个月或伤口初步愈合后再启动骨靶向药物治疗[12]。
治疗期间的口腔监测与维护同样不可或缺。建议治疗期间每6个月进行一次口腔检查并给予适当的预防性牙科护理，同时加强口腔卫生与营养指导，积极控制糖尿病等合并症[12]。应尽量避免拔牙、种植等侵入性口腔操作；确需实施时，应充分评估风险并合理安排停药时间窗。与需要较长停药周期的传统双膦酸盐不同，地舒单抗不与骨基质结合、平均半衰期约28天，相关用药指导建议接受地舒单抗治疗的患者在有创口腔治疗前、后各停药至少3周，待口腔黏膜及牙槽骨愈合后再根据患者实际情况重启治疗[13]。这一模式在降低药物相关性颌骨坏死风险的同时，最大限度保障了骨靶向治疗的连续性。此外，应加强患者教育，提高其对口腔卫生的重视程度，并指导其在出现口腔问题时及时就诊。
MDT协作保障药物相关性颌骨坏死规范化诊疗
一旦确诊药物相关性颌骨坏死，应遵循"控制感染、缓解症状、促进骨愈合、防止病变范围扩大"的治疗目标，并根据临床分期制定个体化方案[10]。对于0期及病变较轻的患者，以保守治疗为主，包括抗菌含漱液、全身抗感染治疗及局部护理，抗菌药物的选择应结合细菌培养与药敏结果，必要时联合抗真菌治疗；对于死骨与正常骨质界限清楚的局限型病变，清创术安全可行；而对于病变弥散、累及重要解剖结构或伴病理性骨折的3期患者，则需考虑颌骨部分或节段性切除并行重建修复[10, 11]。需要强调的是，拟行手术治疗的药物相关性颌骨坏死患者，应在确认全身疾病控制良好后停用骨靶向药物至少1个月以上，且血液化验指标良好方可手术[10]。
药物相关性颌骨坏死患者多合并恶性肿瘤等复杂全身疾病，单一学科难以兼顾肿瘤治疗与颌骨病变的双重管理需求，多学科协作（MDT）因此成为规范化诊疗的必然选择。MASCC/ISOO/ASCO临床实践指南明确强调了MDT在药物相关性颌骨坏死管理中的重要地位[14]。国内专家共识进一步建议，应建立涵盖肿瘤科、口腔颌面外科、营养科、感染科、放射科及康复科的MDT临床管理系统：肿瘤科医师在启动骨靶向药物治疗前联系口腔颌面外科医师完成口腔检查与预防性处理，预先减少危险因素；对已确诊药物相关性颌骨坏死的患者，则由肿瘤科医师评估继续用药的必要性，各学科共同制定治疗与康复计划[14]。这种"双向转诊、全程共管"的模式，是实现骨靶向疗效与安全性平衡的制度保障。
地舒单抗治疗期间出现的颌骨坏死可实现治愈
理性看待药物相关性颌骨坏死风险，需要回归到循证数据的客观评估。纳入三项III期研究、覆盖五千余例骨转移患者的汇总分析显示，颌骨坏死的累积发生率较低，更为重要的是，发生颌骨坏死的患者中有80%可实现痊愈，这与其不沉积于骨基质、平均半衰期约28天、停药后残留影响较小的药理学特点密切相关[15]。上述数据表明，药物相关性颌骨坏死总体发生率低、转归相对良好，通过科学的预防与规范化诊疗上，其发生风险有望进一步降低。因此，在权衡风险与获益之后，临床不应因对药物相关性颌骨坏死的过度担忧而延误、中断或不规范使用骨靶向药物。在规范筛查、风险评估及全程监测基础上，骨保护治疗预防和延缓SREs的临床价值已得到充分证实，因此不应因对药物相关性颌骨坏死的担忧而影响患者规范接受骨保护治疗。坚持在规范筛查与监测框架下足剂量、足疗程应用骨靶向药物，是实现患者临床获益最大化的关键所在。
小结与展望
肺癌骨转移的骨靶向治疗已成为全程管理的重要组成部分。药物相关性颌骨坏死作为骨靶向药物潜在的不良反应之一，通过治疗前口腔评估、治疗期间定期监测、必要时有创操作的规范停药管理以及多学科协作的全程干预，其发生风险可被有效降低，发生后的转归亦总体良好。2026年CSCO指南对骨靶向药物基石地位的认可，为肺癌骨转移的规范化治疗提供了重要依据。未来，随着口腔健康管理理念在肿瘤临床的深入普及以及肿瘤内科与口腔颌面外科协作机制的不断完善，骨靶向治疗的疗效与安全性平衡将迈向更高水平，最终助力更多肺癌骨转移患者实现更长生存与更优生活质量的双重目标。
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