多发性骨髓瘤（MM）常被俗称为“骨头里的癌症”，骨病是其最突出、也最易被感知的临床表现。随着治疗手段的进步，MM已逐步迈入慢病化管理时代，骨保护治疗亦需从“被动应对”转向“主动干预”。本期【肿瘤资讯】特邀温州医科大学附属第二医院林颖教授，围绕多发性骨髓瘤骨病（MBD）的早期识别、骨靶向药物（BTA）的规范使用及长期安全性管理等核心议题展开深度解读，旨在为临床实践提供清晰、可行的管理思路。
温州医科大学附属二院血液肿瘤内科主任
中国老年医学学会肿瘤学分会委员
中国老年医学学会血液学分会MDS专委会委员
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会委员
中国女医师协会血液专委会委员
北京慢性病防治与健康教育研究会血液病学专委会常委
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会常委
浙江省抗癌协会生物治疗专业委员会常委
浙江省数理学会肿瘤支持治疗专委会常委
浙江省医学会血液病学分会委员
浙江省医学会精准医学分会委员
浙江省转化医学学会细胞免疫治疗分会委员
浙江省抗癌协会血液淋巴专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心委员
识别“隐匿信号”——打破MBD早期误诊与延迟诊断的困局
林颖教授：MBD是MM最常见的并发症之一，超过90%的患者在疾病过程中会出现骨骼病变，主要表现为溶骨性损害[1-2]。骨病变好发于中轴骨及四肢近端，其中脊柱受累约占65%，肋骨约占40%[3]。骨相关事件（SRE）包括病理性骨折、脊髓压迫、骨手术及骨放疗，是MBD的重要临床表现[4]。需注意的是，骨髓瘤骨质破坏一旦发生，即便患者在抗肿瘤治疗中获得良好疗效，SRE风险仍持续存在[5]。
在MBD的早期识别与规范化诊断方面，目前仍存在若干误区与困境。首先，MM临床表现复杂、累及多系统，导致高误诊率。数据显示，约47.3%的MM患者曾被误诊为其他原发骨相关疾病[6]。诊断延迟直接导致治疗滞后，进而影响MBD的治疗效果。其次，首诊科室分散亦是延误诊断的重要原因。患者因骨痛首诊于骨科或风湿免疫科，易被误诊为腰椎间盘突出、骨质疏松或痛风；或因泡沫尿或肾功能异常首诊于肾内科，易被误诊为肾炎；亦或者因高钙血症首诊于内分泌科。患者在不同科室间辗转，显著延长确诊时间。此外，影像学检查手段的选择不当亦影响诊断效率。骨扫描（ECT）因准确率有限且可能影响肾功能，目前已不推荐作为MBD的常规检查，临床应优先采用低剂量CT，必要时联合PET/CT或磁共振检查[6]。
在MBD的鉴别诊断方面，当影像学提示全身多发溶骨性病变时，需与其他肿瘤骨转移相鉴别。转移性骨肿瘤多可找到原发灶（如肺、肝、前列腺等），常伴血清碱性磷酸酶（ALP）升高，影像学可同时显示溶骨病灶与成骨性改变，局部活检有助于明确诊断。对于高钙血症，应检测甲状旁腺素（PTH）以鉴别原发性甲状旁腺功能亢进、其他骨转移瘤或血液系统疾病。同时，也需注意与骨质疏松症的鉴别。
从“骨痛再用”到“确诊即用”——地舒单抗为骨保护治疗树立新标杆
林颖教授：MBD在临床认知中仍存在一定误区，其中“无痛不治疗”的观念亟待纠正。首先，需明确骨痛并不等同于骨病风险。MBD的本质在于破骨细胞异常活化所导致的进行性骨破坏，该过程在骨痛出现之前即已持续存在。因此，即便患者经抗肿瘤治疗后获得深度缓解（≥VGPR），骨病进展仍可能发生[7]。若待骨痛出现后再启动骨保护治疗，意味着骨破坏已经发生。延迟骨保护的临床后果显著：真实世界研究显示，35.4%的MM患者存在骨保护治疗延迟，这部分患者5年随访时骨折发生率明显升高[8]；另一项回顾性研究亦指出，未接受骨保护药物的MM患者新发SRE发生率高达27%[9]。
目前，国内外权威指南均明确推荐所有接受系统治疗的骨髓瘤患者均应使用BTA。例如，2026版CSCO浆细胞疾病指南指出，对所有活动性MM患者，无论影像学是否显示骨病证据，均应接受骨靶向治疗，包括双膦酸盐或地舒单抗[10]。
及时启动BTA治疗可带来多层次临床获益，现以地舒单抗为例简要阐述。其一，真实世界研究显示，BTA与抗MM治疗同步启动，可将SRE发生率控制在10%以下（地舒单抗组9%、唑来膦酸组7%），支持“确诊即干预”的骨保护策略[11]。其二，从机制层面看，RANKL通路是骨髓瘤骨病的关键通路。骨髓瘤中成骨细胞、骨髓基质细胞及肿瘤细胞均可分泌RANKL，过量RANKL促进破骨细胞数量增加及过度活化，从而导致骨破坏[12]。因此，从源头抑制破骨细胞生成具有重要治疗意义。
地舒单抗作为全人源IgG2单克隆抗体，可特异性结合RANKL，阻断其对破骨细胞的激活，减少骨吸收、促进骨重建，从而有效延缓和降低SRE发生[13]。Ⅲ期Study 482研究显示，地舒单抗组与唑来膦酸组至首次SRE发生的中位时间分别为25个月和24个月；地舒单抗组中位无进展生存期（PFS）达46.1个月，较唑来膦酸组的35.4个月显著延长10.7个月（HR=0.82）[14]。亚组分析进一步表明，在接受一线三药诱导方案的患者中，地舒单抗的PFS获益更为显著，疾病进展风险降低35%（HR=0.65）[15]。此外，地舒单抗为皮下注射，无需静脉输注及水化，不经肾脏清除，无需根据肾功能调整剂量，对肾脏无额外负担。值得注意的是，地舒单抗治疗MM骨相关事件的适应症已纳入国家医保目录，显著降低了患者的经济负担。
综上，临床实践中应树立“确诊即用”的骨保护理念，而非“骨痛再用”。忽视骨保护不仅增加患者躯体痛苦，亦会加重后续经济负担并影响生活质量。
全程管理，长治久安——MDT协作与个体化方案助力骨健康长期获益
林颖教授：随着MM逐步进入慢病化管理时代，骨保护治疗需长期、规范地贯穿全程，其安全性管理与患者依从性尤为关键。
在长期安全性管理方面，需重点关注以下两方面。一是低钙血症，这是BTA治疗中最需关注的不良事件之一，但可防可控。2024版《多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南》新增了低钙血症的防治建议[16]，指出在BTA治疗期间，应每月检测血清钙、维生素D、磷及镁水平，以评估是否需要额外补充钙剂和维生素D。骨保护治疗启动后同步补充钙剂与维生素D，可显著降低低钙血症发生风险。研究表明，使用地舒单抗的同时补充钙和维生素D，可使风险下降约40%[17]。二是下颌骨坏死（ONJ），该病起病缓慢，早期可发现、全程可干预。地舒单抗半衰期约为28天，停药后作用可逆，因此一旦出现ONJ，管理相对容易。研究显示，早发现、早干预的ONJ治愈率或消退率可达67%~80%，且治疗所需时间较短，对全身抗肿瘤治疗影响有限[18-21]。
在提升患者依从性、实现获益最大化方面，建议采取以下措施。第一，规范化“诊治同步”，打破“先治肿瘤、后管骨头”的传统观念，在启动抗MM治疗的第一时间即同步启动BTA治疗，避免因延迟治疗导致骨病进展。第二，基于患者特征个体化选择药物，对于合并高龄、体弱或治疗依从性较差的患者，优先考虑给药便捷、不经肾脏清除、无需根据肾功能调整剂量的药物，地舒单抗符合上述需求，可能为更优选择。第三，简化给药方案，地舒单抗每月1次皮下注射，相较于双膦酸盐需静脉输注及水化，给药更便捷、患者接受度更高，有利于长期治疗坚持。第四，建立全程多学科协作（MDT），以血液科为主导，联合骨科、影像科、口腔科等，共同覆盖骨病筛查、诊断、药物选择与调整、不良事件管理的全流程，保障患者在长期生存的同时获得最佳骨健康。第五，考量经济负担，地舒单抗治疗MM骨相关事件的适应症已纳入国家医保目录，显著降低了患者长期治疗的经济压力，亦有助于提升治疗持续性。
总体而言，长期骨保护治疗的安全性风险可通过规范化的基线评估、预防性补充和定期监测得到有效管理。骨保护治疗的真正价值在于帮助MM患者在“活得长”的同时“活得好”，实现生存与生活质量并重的治疗目标。
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