2026年世界肺癌大会（WCLC）于9月12—15日在韩国首尔召开，大会集中呈现了肺癌基础、转化与临床研究的最新进展。在MO07专场（摘要号MO07.07），中山大学肿瘤防治中心马宇翔教授报告了PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体HC010的首次人体Ⅰ期研究（HC010-001）。该研究在多线经治的晚期实体瘤人群中初步验证了单分子三靶点阻断策略的安全性与抗肿瘤活性，为这一治疗方向提供了早期临床证据。
单分子三靶点阻断的设计思路
免疫检查点阻断与抗血管生成治疗的联合已在多种实体瘤中显示出协同抗肿瘤潜力，但联合方案通常需要分别输注两种或三种药物。HC010是一种人源化三特异性抗体，在单个分子上整合了三个功能单元：抗PD-1单链可变片段（ScFv）、抗CTLA-4纳米抗体（Nanobody）以及基于IgG4骨架的抗VEGF单元，旨在同时实现PD-1与CTLA-4双免疫检查点阻断和VEGF通路抑制。
HC010-001（NCT06307925）是HC010的首次人体（first-in-human）研究，入组经组织学或细胞学确诊的晚期或转移性实体瘤患者，要求为标准治疗后复发或难治、或无有效标准治疗可选，本次大会报告了该研究剂量递增阶段的初步结果。
3+3加速滴定设计，入组人群多线经治
研究采用3+3剂量递增设计联合加速滴定与回填队列，同时探索两种给药频率和剂量：
每2周一次（Q2W），0.15~15 mg/kg；
每3周一次（Q3W），10~30 mg/kg。
Q2W方案依次爬坡至0.15 mg/kg（n=3）、0.5 mg/kg（n=4，其中3例可评估DLT）、1.5 mg/kg（n=3）、4.5 mg/kg（n=3+5）、10 mg/kg（n=3+6）和15 mg/kg（n=6），仅15 mg/kg剂量组出现1例剂量限制性毒性（DLT）。
Q3W方案包括10 mg/kg（n=15）、15 mg/kg（n=15）、20 mg/kg（n=3+8）和30 mg/kg（n=6），均未出现DLT。
研究主要终点为不良事件（AE）、DLT、最大耐受剂量（MTD）和Ⅱ期推荐剂量（RP2D），次要终点包括药代动力学（PK）、抗药抗体（ADA）及初步抗肿瘤活性（如客观缓解率、疾病控制率等），探索性终点则关注临床疗效与受体占有率、T细胞活化增殖、血清VEGFA等生物标志物之间的相关性。
截至2026年5月15日，研究共入组80例患者。患者中位年龄57.0岁（范围22.0~74.0岁），体能状态评分（ECOG PS）0分者15例（18.8%）、1分者65例（81.3%）。瘤种以非小细胞肺癌（NSCLC）为主，共53例（66.3%），肝细胞癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾癌各3例（各3.8%），其他瘤种15例（18.8%，包括鼻咽癌、间皮瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、食管鳞癌、胃癌、肉瘤及阴道恶性肿瘤）。人群经治程度较深：一线治疗者22例（27.5%），二线25例（31.3%），三线及以上33例（41.3%）；68.8%（55/80）的患者既往接受过免疫治疗，63.8%（51/80）既往接受过抗血管生成治疗。
安全性总体可控，停药率7.5%
中位随访9个月时，MTD尚未达到，仅观察到1例DLT，为15 mg/kg Q2W剂量组的3级肝功能异常。治疗相关不良事件（TRAE）导致治疗停药的发生率为7.5%（6/80），未发生治疗相关死亡。
6例因TRAE停药的具体情况为：糖尿病酮症酸中毒（4.5 mg/kg Q2W）；肺炎（10 mg/kg Q2W）；甲状腺功能减退、肾上腺功能不全、糖尿病及免疫介导性肝炎（10 mg/kg Q2W，经综合评估后永久停药）；肝功能异常（15 mg/kg Q2W）；上腹痛（10 mg/kg Q3W）；免疫介导性肝炎（15 mg/kg Q3W）。
免疫相关不良事件（irAE）总发生率为57.5%（46/80），≥3级为15.0%（12/80）；与抗VEGF治疗相关的TRAE总发生率为30%（24/80），≥3级为6.3%（5/80）。在发生率≥10%的治疗期间出现的不良事件（TEAE）/TRAE中，皮疹、甲状腺功能减退、瘙痒、贫血、天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高等较为常见，且多为1~2级；≥3级TEAE以γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（6.3%）、脂肪酶升高（3.8%）、低钾血症（3.8%）和食欲下降（3.8%）相对多见。研究者同时指出，在暴露量相当的情况下，Q3W给药方案在数值上显示出较Q2W更有利的安全性特征。
PK/PD结果支持三个最佳剂量水平
药代动力学方面，在0.15~30 mg/kg剂量范围内，HC010的暴露量呈略高于剂量比例的增加；在≥1.5 mg/kg剂量水平，药物半衰期为5~6天。
药效动力学（PD）结果显示：在≥4.5 mg/kg Q2W剂量下，第1周期第15天谷浓度时外周血PD-1/CTLA-4受体占有率（RO）超过80%；在≥10.0 mg/kg Q3W剂量下，给药后4小时内血清游离VEGFA下降超过95%，并在整个给药周期内维持90%以上的抑制；在≥4.5 mg/kg剂量下，给药第8天即可观察到显著的T细胞活化与增殖反应（CD4+、CD8+ T细胞CD278与Ki-67表达较基线升高），并在10~15 mg/kg剂量进入平台期。
综合PK/PD与安全性结果，研究者确定4.5 mg/kg Q2W、10 mg/kg Q3W和15 mg/kg Q3W为最佳剂量范围，并在该范围内评估抗肿瘤活性。
最佳剂量范围内NSCLC ORR 25%
在最佳剂量范围内，全部实体瘤患者（37例可评估）的客观缓解率（ORR）为18.9%（7/37），疾病控制率（DCR）为70.3%，12个月缓解持续时间（DoR）率为50%，其中既往免疫治疗经治患者的12个月DoR率为66.7%。
NSCLC队列共20例，部分缓解（PR）5例（25.0%），其中确认的部分缓解（cPR）4例（20.0%）；疾病稳定（SD）10例（50.0%），疾病进展（PD）5例（25.0%）；ORR为25.0%，确认的客观缓解率（cORR）为20.0%，DCR为75.0%。瀑布图显示，靶病灶最佳缩小幅度最大达80%，最大增大约44%。
亚组分析提示，两类人群的缓解更为突出：驱动基因阳性（即可干预遗传学改变，AGA+）的6例NSCLC患者中，PR 2例（33.3%）、SD 3例（50.0%），ORR与cORR均为33.3%，DCR达83.3%；既往同时接受过免疫治疗和抗血管生成治疗的7例患者中，PR 2例（28.6%）、SD 3例（42.9%），ORR与cORR均为28.6%，DCR为71.4%。而既往免疫治疗经治人群（N=12）ORR为25%、DCR为75%；AGA阴性人群（N=14）ORR为21.4%、DCR为71.4%。
典型病例：四线经治患者靶病灶消退
报告展示了1例既往接受过免疫治疗和抗血管生成治疗的NSCLC病例。患者为74岁男性，接受HC010 10 mg/kg Q3W治疗，既往先后接受四线治疗：①吉西他滨/紫杉醇联合顺铂；②白蛋白结合型紫杉醇联合阿帕替尼；③信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇；④阿法替尼。
治疗后患者总体靶病灶最佳缩小71%，达到PR；动态CT显示肺部靶病灶由基线13.6 mm缩小至第2周期时的12.1 mm（-11%，初始PR），第4周期时进一步消退至0 mm（-100%），并获得确认PR。
初步疗效信号有待后续研究确证
报告者总结认为，HC010在多线经治的晚期实体瘤患者中安全性可控，Q3W方案在暴露量相当的情况下安全性数值表现更优；在AGA阳性NSCLC以及既往免疫治疗联合抗血管生成治疗经治人群中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性，两个亚组DCR均超过70%。
需要指出的是，本次报告为首次人体研究剂量递增阶段的初步（非最终）数据，样本量有限，相关疗效信号尚待更大样本的前瞻性研究确证。目前，HC010已有2项Ⅰb期研究（NCT07381829、NCT07477743）和1项Ⅱ期研究（NCT07169552）正在推进中。
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