深耕前沿诊疗，赋能肺癌精准治疗。2026年9月15日，韩国首尔世界肺癌大会（WCLC）期间，“Conversations in Oncology 2026（2026年肿瘤学对话高峰论坛）”如期启幕。勃林格殷格翰与专业垂直医学媒体联合特邀广东省人民医院吴一龙教授、香港中文大学Herbert Loong教授等国际肺癌专家，剖析WCLC热点，聚焦HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的精准诊疗前沿进展，共探临床路径新启示。
开篇定题：治疗选择增多，
临床决策进入新阶段
吴一龙教授和Herbert Loong教授指出，随着选择性HER2 TKI、抗体偶联药物（ADC）等治疗手段持续发展，HER2突变NSCLC的治疗选择日益丰富，但新的临床问题也更加突出：一线方案如何选择，进展后如何序贯，疗效、安全性与治疗便利性如何平衡，以及如何通过全程管理实现更长久的生存获益。这些尚未解决的问题，也构成了讨论的主线。
聚焦WCLC热点，探讨临床焦点议题
WCLC热点1 | DESTINY-Lung04: T-DXd一线研究带来疗效与管理的双重思考
香港大学李嘉诚医学院癌症医学中心Rina Hui教授对DESTINY-Lung04研究中T-DXd在HER2突变非小细胞肺癌一线治疗中的数据进行解读。DESTINY-Lung04研究是首个在HER2 突变初治非小细胞肺癌中公布III 期研究结果的试验。该研究头对头对比了T-DXd与化疗联合免疫标准治疗的疗效与安全性。研究结果显示达到 PFS 主要终点，T-DXd组中位PFS为14.3个月，对照组为8.3个月（HR 0.63，95% CI 0.50-0.79；P＜0.0001）。亚组森林图提示，所有亚组患者均可从T-DXd 治疗中获益，T-DXd客观缓解率（ORR）达 70%。
Rina Hui教授指出，尽管PFS获益显著，但两组后期生存曲线逐渐重合，OS未见统计学差异，推测与后续治疗不平衡相关。安全性层面同样值得审慎评估：两组≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率相近（34.1% vs. 33.6%）；在特别关注的不良事件中，T-DXd组间质性肺炎（ILD）发生率较高，任何级别ILD发生率为20.8%，事件以 1~2 级为主，2 级为 13.3%，3 级为 2.2%，临床实践中需对其进行密切监测与及时干预；同时研究观察到左心室功能损伤信号，临床用药期间需持续监测、严密防范。
综上，T-DXd一线治疗HER2突变NSCLC可显著延长患者PFS，但未能实现总生存期获益。临床决策中，需全面权衡其疗效获益、ILD毒性风险及静脉给药的治疗负担等，同时结合患者个体情况制定最优治疗策略。
WCLC热点2 | 宗艾替尼耐药呈现多路径、异质性特征
古斯塔夫·鲁西癌症研究所David Planchard 教授基于WCLC大会公布的MO12.05和WS06.13两项研究，解读了宗艾替尼的初步耐药探索。
MO12.05来自 Beamion LUNG-1 研究，纳入了不同队列中接受宗艾替尼治疗的患者，并通过配对肿瘤组织活检样本、配对血浆样本进行了基因组与转录组分析。结果显示，疾病进展时可出现 HER2、CDKN2A、ATR、HER4 和 LRP1B 等通路的新发基因异常；组织活检样本中检出 HER2 特异性耐药突变 S783C 和 T862A，该类突变或破坏宗艾替尼与HER2靶点间的关键氢键结合结构域，研究未检出特异性门控突变或药物结合位点相关突变；血浆样本的ctDNA 分析与组织活检结果高度一致。转录组分析提示增殖信号通路激活、代谢重编程及肿瘤免疫原性降低。综合以上数据可见，宗艾替尼的耐药机制具有异质性。WS06.13为国内开展的相关研究，采用配对组织活检和液体活检的检测方法，共纳入 23 例患者。研究在近半数患者中检出潜在耐药事件，其中约13%的患者检出C805S 突变。还观察到 PIK3CA 突变、RET 融合等脱靶旁路机制，且MTAP缺失的发生率较高。
两项研究共同提示，宗艾替尼的耐药机制具有异质性。获得性驱动基因变异在不同患者间存在差异，提示疾病进展后需要分子指导的个体化治疗策略。未来将有大于100个配对样本的分析数据来进一步阐明耐药机制。
WCLC热点3 | 塞伐艾替尼耐药提供靶内机制的新线索
上海市老年医学中心（复旦大学附属中山医院闵行院区）胡洁教授基于MO12.04研究的探索性血浆分析结果解读了塞伐艾替尼的耐药特征与潜在机制。该研究共纳入 73 例患者，针对患者基线及疾病进展阶段的配对血浆样本开展检测分析。结果显示，塞伐艾替尼耐药以靶内耐药机制为主：获得性 HER2 T862A 突变发生率为 16.4%，为最常见的耐药机制；HER2 扩增发生率为 2.7%。此外，PIK3CA、PTEN 或 MAPK 通路等下游信号通路激活占 12.3%。综合研究数据，继发性HER2 T862A突变可能主要的潜在耐药机制，然而，大部分进展病例仍缺乏明确的基因组耐药驱动因素。
循证全景：一线靶向时代，
展望未来临床诊疗路径
复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授系统回顾了HER2突变NSCLC治疗演进。目前，一线治疗证据主要来自选择性TKI与ADC两类方案。除了WCLC刚刚公布的DESTINY-Lung04 Ⅲ期研究数据，此前宗艾替尼和塞伐艾替尼两款HER2 TKI均已公布在HER2突变NSCLC中的一线治疗数据。
宗艾替尼在Beamion LUNG-1研究中以120 mg 每日一次（QD）口服给药，针对HER2突变晚期初治NSCLC患者，ORR达到76%（完全缓解达11%），疾病控制率（DCR）达到96%，中位PFS达到14.4个月，中位持续缓解时间（DoR）达到15.2个月，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为19%，大多数为1~2级。导致剂量调整的不良反应发生率为16%。一线患者报告结局显示患者症状/身体功能均得到快速改善。
SOHO-01研究中，塞伐艾替尼以20 mg 每日两次（BID）口服给药治疗初治患者，ORR为75%，DCR为89%，中位PFS和中位DoR分别为13.5个月和12.2个月，≥3级TRAE的发生率为21%，导致剂量调整的不良反应发生率为25%。
由于不同研究在设计、样本规模和入组人群方面存在差异，跨研究数据不宜简单横向比较，临床应重点关注证据等级、获批状态、疗效持续性、安全性、脑转移人群获益以及给药方式便利性。
目前，全球各地区药物获批与临床可及性呈现明显差异化格局。宗艾替尼于2026年2月率先在美国获批HER2突变晚期NSCLC一线治疗适应症，并于2026年5月在中国获批；塞伐艾替尼则于2026年8月和9月相继在日本和美国获批一线治疗适应症。虽然T-DXd首个公布了HER2突变NSCLC一线治疗的Ⅲ期研究数据，但是至今全球范围内未获批一线治疗适应症。未来，随着更多一线治疗选择可及，临床方案的排兵布阵将成为研究与实践的重点方向；同时，深入探索耐药发生机制，也将为患者进展后治疗策略的优化提供重要依据.
众家对谈，热点激辩
胡洁教授、Rina Hui教授、延世大学附属世福兰斯医院Sun Min Lim教授、David Planchard、James Chih-Hsin Yang教授、朱正飞教授针对上述WCLC热点以及HER2突变NSCLC疾病领域进展，开展了进一步的深入探讨。
与会专家认为，HER2突变NSCLC已进入多种治疗路径并行探索的新阶段。临床决策不应停留于单项研究数据或单一疗效指标，而应结合药物获批状态、证据等级、患者特征、安全性风险、给药方式及后续治疗空间，统筹制定全程治疗策略。
围绕DESTINY-Lung04研究，专家肯定T-DXd带来的明确PFS获益，同时指出OS尚未显示统计学差异（HR=1.15），两组生存曲线基本重叠。OS 阴性结果可能与后续治疗及交叉治疗不失衡有关。
安全性是另一条贯穿讨论的主线。专家强调，T-DXd相关间质性肺炎（ILD）需要前置识别、密切监测与规范管理；一旦发生，可能对后续治疗选择产生影响。 DESTINY-Lung04研究中任意级别 ILD 发生率达20.8%，高于既往二线研究报道结果；2级ILD占比13.3%，可能与判定标准严格有关。 恶心、呕吐等不良反应同样不应被低估。对于需要长期治疗的患者，口服便利性、低等级毒性负担以及生活质量，均应纳入方案评估。
化疗联合免疫并非对所有HER2突变患者均无效，生存曲线的长尾现象提示，仍可能存在可获得长期获益的特定人群。同时，对照组数据提供了更贴近当代临床实践的参照，其中位PFS为8.3个月。同时，Beamion LUNG-1研究中宗艾替尼实现14.4个月的中位PFS，SOHO-01研究中塞伐艾替尼中位PFS达到13.5个月，因此HER2靶向治疗无论是ADC还是TKI，相较既往标准治疗均显示出更优的疾病控制潜力，也进一步增强了临床在一线优先考虑HER2靶向治疗的信心。
目前宗艾替尼已在2026年初于美国和中国获批一线治疗，塞伐艾替尼亦基于单臂研究在日本和美国于日前获批，而 T-DXd 尚未获批一线治疗, 所以基于现有循证证据与可及性，专家倾向于一线优先考虑已获批及可及的HER2 TKI，并将ADC作为进展后的重要治疗选择。TKI类药物具有口服给药便利、严重不良反应较低、ILD 风险较低等优势。但不同HER2 TKI由于靶点选择性和作用机制存在差异，因此呈现出不同的安全性特征。宗艾替尼通过选择性抑制HER2并保留EGFR野生型功能，EGFR相关不良反应发生率和严重程度较低。在Beamion LUNG-1研究中，无论经治还是初治患者，≥3级腹泻发生率均维持在较低水平，分别为1%和3%，且采用120 mg每日一次口服给药。塞伐艾替尼在SOHO-01研究中，经治和初治患者的≥3级腹泻发生率分别为23%和5%，推荐剂量为20 mg每日两次口服。 因此，专家更倾向于将宗艾替尼作为一线治疗的优选方案。因此，对于未来HER2突变NSCLC的治疗，需要综合考量疗效、安全性、治疗便利性、对生活质量的影响、可及性以及“如何为不同患者安排更合理的治疗顺序”。 专家提出，下一阶段研究应进一步聚焦脑转移患者，尤其是未接受脑部局部干预的人群的治疗策略；阐明TKD与非TKD突变人群的疗效差异；系统解析TKI与ADC的耐药机制，为序贯治疗提供依据；同时探索TKI与化疗、免疫治疗或ADC的联合策略，并关注ctDNA阳性、脑转移或高肿瘤负荷等高危患者的一线强化治疗价值。靶向治疗向辅助和新辅助阶段前移，也值得持续探索。
总结
HER2突变晚期NSCLC已正式进入一线靶向治疗时代。DESTINY-Lung04研究是首个在HER2突变初治晚期NSCLC人群中发布III期临床结果的研究，后续将有更多III期研究逐步披露数据。宗艾替尼作为目前唯一*在中国获批一线适应症的口服TKI，凭借76%的ORR、14.4个月的中位PFS及良好的安全性与颅内活性，为HER2突变NSCLC患者带来一线精准靶向治疗选择。展望未来，随着一线治疗方案的持续丰富，深入阐释耐药机制、优化序贯治疗策略，将是提升HER2突变NSCLC患者长期生存获益的关键。
审批号：SC-CN-19352
有效期至2027年9月24日
仅供相关医药专业人士进行医学科学交流
排版编辑：Niko
苏公网安备32059002004080号
