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针对TIGIT靶点的多款药物III期临床研究接连折戟

09月29日

来源：肿瘤资讯

针对PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂造就了实体瘤治疗领域现象级的产品，深刻重塑了包括肺癌在内的众多实体瘤的治疗格局。发现新的免疫检查点抑制剂，并迭代当前的标准治疗策略是很多企业斥重金研发的赛道。TIGIT靶点曾经被寄予厚望。

免疫检查点分子TIGIT以高亲和能力结合其配体PVR，并通过三种机制抑制T细胞活化：直接抑制T细胞、诱导抗原呈递细胞上的PVR信号传导，以及抑制刺激性CD226信号通路，而使用抗TIGIT抗体阻断这种负向调控，可恢复抗肿瘤免疫应答。临床前研究表明，TIGIT与PD-1的表达之间存在很强的相关性，尤其是在肺癌的肿瘤浸润T细胞中。在小鼠模型中，同时阻断TIGIT与PD-L1或PD-1可协同增强抗肿瘤免疫应答并延长生存期，提示抗TIGIT抗体可能补充抗PD-L1或抗PD-1疗法的活性。而这一理论基础与临床前数据为TIGIT与抗PD-L1或抗PD-1疗法的联合提供了重要的理论依据，随后II期临床研究的成功瞬间让这一组合成为重点关注的“明日之星”。

一项名为CITYSCAPE的II期、随机对照临床研究探索了针对TIGIT的免疫检查点抑制剂Tiragolumab与针对PD-L1的免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合治疗的疗效及安全性。在这项II期随机对照临床研究中，研究者纳入初治、PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者，患者不携带驱动基因突变，符合入组标准的患者接受Tiragolumab 600mg联合标准剂量的阿替利珠单抗或标准剂量的阿替利珠单抗单药。结果显示，两个主要研究终点——ORR和PFS均在联合治疗组更优，联合治疗组的ORR为31.3%，而单药治疗组仅有16.2%，几乎翻倍提高，而中位PFS也由单药组的3.6个月提高至5.4个月，HR=0.57。严重不良反应发生率并未增加，两组分别为21%和18%。基于前期良好的临床研究数据，以上市为目的的III期临床研究迅速开展，而这项II期临床研究也成了这一领域唯一得到阳性结果的随机对照临床研究。

II期临床研究的PFS及OS

在确认性III期临床研究中，第一项临床研究聚焦于PD-L1高表达的晚期NSCLC患者。基于IM-power110研究数据，阿替利珠单抗单药是PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者的标准治疗。这项随机对照临床研究(SKYSCRAPER-01研究)则聚焦于这部分患者，采用阿替利珠单抗联合Tiragolumab作为试验组，与标准阿替利珠单抗，在III期随对照临床研究背景下发起了头对头临床研究。这项研究中，联合治疗组和阿替利珠单抗组分别入组262例和259例患者，两组中位PFS分别为7.0个月和5.6个月，HR=0.78，P=0.02，但大于预设的显著性水准。最终OS分析时，两组中位OS分别为23.1个月和16.9个月，HR=0.87，P=0.22，3度以上不良反应发生率分别为41.2%和33.8%。

两组PFS及OS

TIGIT这一靶点在PD-L1≥50%的患者中率先折戟。有研究者认为，第一项研究之所以得到阴性结果，是因为PD-L1≥50%是免单药的优势人群，因此，在这部分人群中得到阳性结果并不容易。
随后的SKYSCRAPER-06研究则在PD-L1非选择性的全人群中进行了进一步探索。然而，双免疫治疗不仅没能实现更好的疗效，反而比当前的标准治疗效果更差。基于KeyNote-189和KeyNote-407研究数据，帕博利珠单抗联合含铂双药化疗是PD-L1非选择性、突变阴性的晚期NSCLC患者的一线标准治疗。SKYSCRAPER-06研究则探索了阿替利珠单抗联合Tiragolumab联合化疗在非鳞、NSCLC患者中的疗效及安全性，对照组则选择标准治疗——帕博利珠单抗联合含铂双药化疗。最终，542例患者接受随机，双免疫治疗组和单免疫治疗组分别入组269例和273例患者，中位PFS分别为8.3个月和9.9个月，HR=1.27；中位OS分别为18.9个月和23.1个月，HR=1.33；3度以上不良反应发生率分别为61.4%和60.7%。这项研究中，双免疫治疗不仅没有展现更好的疗效，而且损害了患者获益。

患者的PFS及OS

无论是PD-L1高表达人群还是全人群，TIGIT都未能展示II期临床研究中的疗效。

在NSCLC患者中，Tiragolumab遭遇全面失败，而在SCLC患者中，其研究也并不顺利。基于IM-power133研究，广泛期SCLC患者的一线标准治疗为含铂双药化疗联合阿替利珠单抗，SKYSCRAPER-02研究则探索了在此基础上进一步联合Tiragolumab能否给患者带来相应的生存获益。研究纳入初治、广泛期SCLC患者，符合入组标准的患者接受化疗联合标准剂的阿替利珠单抗或进一步联合Tiragolumab治疗(600mg，静脉，每3周一次)治疗。双免疫治疗组和单免疫治疗组分别入组243例和247例患者。数据分析时，两组中位PFS分别为5.4个月和5.6个月，HR=1.11；两组中位OS均为13.1月，HR=1.14，P=0.29，双免疫治疗组同样未能给患者带来进一步生存获益。

患者的PFS及OS

在晚期小细胞和非小细胞肺癌中未能展示获益，Tiragolumab在早期肺癌患者中的疗效同样不尽如人意。

一项名为SKYSCRAPER-03的研究则聚焦在不可手术的III期非小细胞肺癌患者。基于PACIFIC研究，对于不可手术的III期非小细胞肺癌患者，标准治疗是给予4周期含铂双药化疗联合同步放疗，未出现疾病进展的患者接受度伐利尤单抗维持治疗。本研究则以阿替利珠单抗联合Tiragolumab为试验组，与度伐利尤单抗进行头对头比较。为确保阳性结果，研究首先在PD-L1≥1%的人群中进行分析，得到阳性结果后才会在全人群中进行分析。最终，阳性人群分别入组209例和210例患者，两组中位PFS分别为19.4个月和16.6个月，HR=0.96，P=0.76；在全人群中，两组中位PFS分别为14.2个月和13.8个月，HR=1.00；中位OS在PD-L1阳性人群中分别为未达到和54.8个月，HR=0.99，在全人群中分别为45.6个月和45.8个月，HR=0.98。

两组的PFS及OS

除Tiragolumab以外，相似靶点的另外一款单抗——欧斯泊利单抗也未能取得令人满意的结果。这项研究同样聚焦于PD-L1≥50%的晚期、初治NSCLC患者，以帕博利珠单抗单药作对照，试验组接受欧斯泊利单抗联合替雷利珠单抗进行一线治疗，研究基于期中分析数据提前终止。研究基于患者接受的治疗，分为 A组(欧斯珀利单抗联合替雷利珠单抗)，B组(帕博利珠单抗单药)，C组(替雷利珠单抗单药)，符合入组标准的患者按5:5:2的比例进行随机。最终，双免疫疗组未能表现出更优的疗效，中位OS分别为31.9个月、29.4个月和27.7个月，A组与B相比，HR=0.97，三组中位PFS分别为14.3个月、10.5个月和16.6个月，ORR分别为61.0%、48.8%和55.7%。治疗相关不良反应发生率分别为84.3%、79.4%和79.3%。欧斯泊利单抗联合替雷利珠单抗相较于帕博利珠单抗未能提高患者OS，因此研究被提前终止。

三组的OS数据

到目前为止，围绕TIGIT靶点的药物未能在III期随机对照临床研究中相较于当前标准治疗展示出更好的疗效，甚至在部分研究中，PFS和OS的HR值的点估计已经超过了1，提示新型治疗策略不仅未能给患者带来获益，反倒是缩短了患者的生存时间，即使在HR的点估计小于1的临床研究中，HR值也非常接近1，提示这样的阴性结果并非由于标志物选择或剂量问题，亦或是样本含量的问题，而是单纯的新型组合无效导致的。

虽然在前期临床研究中，针对TIGIT和PD-1的靶点组合展示了良好的协同作用，虽然在II期随机对照临床研究中，这一协同作用进一步得到临床研究数据的初步确认，虽然在围绕TIGIT这一靶点的药物研发中，相关企业并未出现样本含量不足、剂量不当等致命性错误，但TIGIT靶点还是未能给肺癌的临床诊疗带来任何影响。

参考文献

DOI：10.1016/S1470-2045(22)00226-1
DOI ：10.1200/JCO-25-02777
DOI：10.1200/JCO.23.01363
DOI：10.1016/j.jtho.2026.103713
DOI：10.1001/jamaoncol.2026.0818
DOI：10.1016/j.annonc.2026.07.414
DOI：10.1016/j.jtho.2026.104089

09月29日

武盼盼

郑州大学第三附属医院 | 乳腺外科

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