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III期不可切除的NSCLC患者：双免疫维持治疗遭遇滑铁卢

09月29日

来源：肿瘤资讯

III期不可手术切除的NSCLC患者约占肺癌比例的30%，基于PACIFIC研究，同步放化疗后给予1年的度伐利尤单抗维持治疗，是这部分患者新的标准治疗选择。与安慰剂相比，PFS的HR=0.52，5年OS率为43%，18个月PFS率为44%，患者仍然需要进一步探索新的治疗策略以提高疗效。近期，Nature Cancer杂志发表了一项III期随机对照临床研究，以探索针对PD-1的免疫检查点抑制剂联合针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂——伊匹木单抗联合，维持治疗III期不可手术切除的患者中的疗效及安全性。

在这项大型国际、多中心、开放标签、临床试验中，研究者纳入初治、不可手术切除的III期NSCLC患者，接受同步放化疗后未出现疾病进展的患者，按1:1:1的比例随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药或度伐利尤单抗，主要研究终点为双免疫治疗与度伐利尤单抗进行比较的PFS，次要研究终点为OS。

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组、纳武利尤单抗单药组以及度伐利尤单抗组分别入组287例、320例和318例患者。三组基线特点基本均衡可比，IIIa期患者占比分别为33%、33%和35%；IIIb期患者占比分别为45%、45%和44%，IIIc期患者占比分分别为22%、22%和21%。PD-L≥50%的患者占比分别为29%、34%和30%。全组中位随访时间30.5个月，分别有36%、43%和45%的患者完成了治疗。

双免疫治疗再次遭遇滑铁卢，相较于当前标准治疗未能带来获益。数据分析显示，双免疫治疗组相较于当前度伐利尤单抗并未改善患者疗效，两组中位PFS分别为16.7个月和15.6个月，HR=0.95，P=0.65。亚组分析并未发现获益的亚组。PD-L1＜1%，1~49和≥50%的患者，HR分别为1.14、0.94和0.74，IIIa、IIIb和IIIc期患者，HR分别为0.81、1.17和0.75。

PFS数据

由于PFS为阴性结果，因此序贯检验的OS并未进行正式分析。三组分别有25%、25%和32%的患者接受后续治疗。在探索性分析中，两组中位OS分别为34.6个月和40.2个月，HR=1.12，纳武利优单抗组与度伐利尤单抗组的PFS和OS的HR分别为0.84和0.97。

OS数据

三组ORR分别为68%、72%和64%，中位DoR分别为25.1个月、31.1个月和25.2个月。

从安全性看，双免疫联合治疗安全性事件略有增加。三组全因、任何级别不良反应发生率分别为99%、99%和98%，3度及以上不良反应发生率分别为68%、66%和58%。因不良反应而导致治疗终止的比例分别为25%、20%和18%。严重不良反应发生率分别为55%、49%和43%。这项研究明确了对于不可手术切除的III期非小细胞肺癌患者，同步放化疗后给予纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相较于当前的标准治疗，并未改善PFS和OS。

安全性.png 安全性数据

研究解读：

对于不可手术切除的III期NSCLC患者，同步/序贯放化疗在很长一段时间是这部分患者的标准治疗选择。PACIFIC研究发现，同步放化疗后给予度伐利尤单抗维持治疗延长了患者的PFS和OS，因此成为这部分患者的标准治疗选择。如何进一步提高患者疗效是目前临床需要考虑的问题。临床前研究显示，免疫检查点抑制剂之间具有协同作用。这也直接促成了不同免疫检查点抑制剂，尤其是PD-1与CTLA4、TIGIT等靶点的组合。但目前，类似的组合未能得到阳性结果，也未能改变这部分患者的治疗策略。

一项临床研究得到阴性结果可能源自众多原因，包括给药剂量不合理、人群选择不合理、统计分析计划不合理等，均有可能导致研究失败。但是，从这项研究的生存曲线看，两条生存曲线完全交织在一起，没有任何分开的趋势，HR值已经接近于1，这说明这一阴性结果的原因主要归因于药物效果，与其他因素无关。亚组分析也并未发现可能获益的亚组。最终OS分析时，HR值点估计已经超过1，明确说明在这部分患者中，PD-1联合CTLA-4的组合未能给这部分患者带来获益。

除了PD-L1与CTLA-4的组合外，近期，SKYSCRAPER-03研究探索了阿替利珠单抗联合Tiragolumab——一款针对TIGIT的药物，在维持治疗中的疗效及安全性。研究同样以失败告终。
对于维持治疗而言，药物维持治疗时长始终是未能回答的问题。更短的药物暴露时间是否非劣效于当前的标准治疗？更长的治疗时长是否优效于当前的标准治疗？目前均不清楚，有待于研究的进一步回答。

参考文献

Peters S, Tan DSW, Gerber DE, Urbanic J, Ramalingam S, Yu J, Xing L, Rittmeyer A, Ciuleanu TE, de Menezes J, Kim HR, Rojas C, Syrigos K, Hayashi H, Haridass A, Cortinovis D, Bruno D, Kimmich M, Calles A, Nathani R, Pudussery G, Yang L, De Ruysscher D. Nivolumab plus chemoradiotherapy followed by nivolumab with or without ipilimumab for untreated locally advanced stage III NSCLC: a randomized phase 3 trial. Nat Cancer. 2026 Jul;7(7):1121-1132. doi: 10.1038/s43018-026-01161-y. Epub 2026 May 13. PMID: 42129521; PMCID: PMC13400306.