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OS可期 | 张聚良教授：分层厘清循证定位，精准指导HR+/HER2-早期乳腺癌CDK4/6抑制剂辅助强化临床选择

09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2-）是早期乳腺癌最常见的分子亚型^[1]，辅助内分泌治疗是这一亚型术后系统治疗的基石。随着CDK4/6抑制剂进入辅助治疗领域，HR+/HER2-早期乳腺癌正式步入靶向强化时代，术后复发风险得到进一步控制。NATALEE、monarchE、DAWNA-A三项核心Ⅲ期研究，分别奠定了瑞波西利、阿贝西利、达尔西利的辅助治疗循证地位^[2-4]，临床可及的强化治疗选择日益丰富。然而，在真实临床实践中，如何基于患者的复发风险层级精准匹配治疗方案、如何权衡治疗疗程与远期复发防控价值、如何结合耐受性特征选择长期依从性更优的方案，仍是临床决策的核心困惑。三项研究的入组人群基线风险差异显著，治疗疗程与联合方案各不相同，直接横向比较疗效数值存在方法学局限，临床选择不能简单套用研究数据，而应回归研究设计本身的适用边界，结合患者个体情况匹配最适宜的强化策略。【肿瘤资讯】特别邀请空军军医大学西京医院张聚良教授，结合三项研究的设计特征与疗效数据，系统梳理不同CDK4/6抑制剂的临床定位与选择逻辑，为临床个体化辅助强化治疗决策提供循证参考。

专家介绍

张聚良

副主任医师，副教授，博士，硕士研究生导师

空军军医大学西京医院甲乳血管外科
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员
中国抗癌协会肿瘤标记物专委会委员
陕西省医师协会乳腺甲状腺分会副会长
陕西省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主任委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会药物治疗专业委员会常委

基于梯度差异的研究设计，划定不同的临床适用边界

CDK4/6抑制剂辅助治疗的临床价值，首先体现在适用人群的广度上，入组门槛的高低直接决定了真实世界中多少患者能匹配循证证据，获得强化治疗的机会。NATALEE研究采用解剖分期导向的入组逻辑，覆盖Ⅱ-Ⅲ期全部分期，纳入所有淋巴结阳性（N+）患者；淋巴结阴性（N0）人群纳入肿瘤大小≥5cm（T3或T4），或 2–5 cm（T2）且具备高危复发特征的患者（包括组织学 3 级、组织学 2级伴 Ki‑67≥20% 或基因组高风险），是目前辅助CDK4/6抑制剂研究中人群覆盖最广的Ⅲ期研究^[2]。monarchE研究聚焦高危淋巴结阳性人群，分为两个队列，队列1纳入≥4枚阳性腋窝淋巴结，或1-3枚阳性淋巴结伴肿瘤≥5cm/组织学3级；队列2纳入1-3枚阳性淋巴结且仅以Ki-67≥20%为高危因素^[3]，整体基线风险更高，针对的是传统定义中的复发高危人群。DAWNA-A研究完全纳入中国人群，入组门槛为极高危淋巴结阳性，要求≥4枚阳性淋巴结，或1-3枚阳性淋巴结伴肿瘤≥5cm/组织学3级/Ki-67≥30%/新辅助后残留浸润癌^[4]，基线风险为三项研究最高，证据更聚焦于极高危患者的强化辅助治疗。

由于HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险在术后3年达到峰值^[5]，播散肿瘤细胞的休眠状态具有可逆性^[6]，而短期CDK4/6抑制仅能实现暂时的细胞周期阻滞，因此需要足够时长的细胞周期抑制，才能推动细胞进入不可逆的衰老状态^[7]，从根源上减少远期复发风险。NATALEE研究采用瑞波西利400mg 3周用药/1周停药的给药方案，联合非甾体芳香化酶抑制剂，其强化治疗时长设定为3年^[2]，完整覆盖术后复发高峰时段，通过持续的细胞周期抑制诱导肿瘤细胞进入衰老状态，降低远期复发风险。monarchE与DAWNA-A均采用2年强化疗程，前者为阿贝西利150mg每日两次连续给药^[3]，后者为达尔西利125mg 3周用药/1周停药^[4]；在内分泌治疗配伍选择上，后两项研究均可联合芳香化酶抑制剂或他莫昔芬。

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图1 不同淋巴结分期人群中分别符合NATALEE、monarchE入组标准的患者占比^[8]

一项欧洲真实世界队列分析显示，所有HR+/HER2-早期患者中，符合NATALEE入组标准的人群比例是同类CDK4/6抑制剂比例的两倍^[9]，这意味着临床中更多常规风险层级的患者能够匹配NATALEE的研究证据，获得瑞波西利强化治疗的机会，也印证了更广的入组设计更贴近真实临床的诊疗需求。三项研究不同的研究设计与证据成熟度，也对应了当前国内外指南的推荐范围，NATALEE对应指南推荐覆盖广泛Ⅱ-Ⅲ期所有高复发风险患者，包含全部淋巴结阳性及淋巴结阴性伴高危因素人群，是目前指南覆盖人群最广的CDK4/6抑制剂，而阿贝西利、达尔西利则仅推荐用于部分高危淋巴结阳性患者，与各自研究的入组范围保持一致^[10,11]。

结合疗效与安全性特征，开展匹配风险层级的个体化选择

NATALEE、monarchE、DAWNA-A三项研究均成功达到主要终点，在各自的入组人群中验证了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对于HR+/HER2-早期乳腺癌人群的复发控制价值。由于入组人群的基线风险存在显著差异，直接横向比较疗效数值存在方法学局限性，因此临床更应关注获益的人群覆盖度、普适性，以及安全性特征是否符合患者的耐受需求。NATALEE研究5年iDFS率为90.8%（vs.对照组85.5%），复发或死亡风险降低28.4%^[12]；值得注意的是，该研究纳入了更多高复发风险患者，在人群覆盖更广的前提下仍取得了稳定获益，充分体现了瑞波西利对不同风险人群的普适性。monarchE研究7年iDFS率为77.4%（vs.对照组70.9%），复发或死亡风险降低26.6%^[3]，在高危淋巴结阳性人群中证实了2年强化治疗的长期持续获益。DAWNA-A研究3年iDFS率为90.6%（vs.对照组87.4%），复发或死亡风险降低40%^[4]，在极高危中国人群中显示出短期复发控制效果，长期获益的持续性仍需进一步验证。

亚组分析进一步体现了不同药物获益的普适性差异。NATALEE研究的获益覆盖全部风险层级，N0伴高危因素人群5年iDFS绝对获益达5.7%，复发风险降低39.4%，填补了淋巴结阴性高危人群强化治疗的证据空白；N+人群同样获益明确，且亚洲人群获益与全球人群高度一致^[13]。PAM50分子分型分析显示，四种分子亚型患者均能从瑞波西利辅助治疗中获得iDFS获益，随着基因组风险与增殖特征评分升高，治疗获益幅度呈递增趋势^[14]，清晰印证了风险越高、强化治疗获益越显著的精准治疗规律。monarchE研究的获益主要集中在队列1的经典高危人群，对于低增殖特征的淋巴结阳性人群能否从2年阿贝西利治疗中明确获益仍待验证。DAWNA-A研究在中国人群的不同分期、淋巴结状态、绝经状态亚组中均观察到一致的iDFS获益^[15]，但受限于中期分析的随访时长，长期获益的持续性仍需进一步验证。

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图2. NATALEE研究5年亚组iDFS数据[^12]

长期辅助治疗的耐受性与患者生活质量，直接影响治疗依从性与最终的远期获益。NATALEE研究5年随访数据显示，瑞波西利3年治疗期间，患者整体健康状态、躯体功能等核心生活质量维度与单纯内分泌治疗无临床意义差异，即便停药2年后仍保持一致^[16]。同时，瑞波西利组安全性以中性粒细胞减少为主，多为实验室指标异常、无临床症状，良好的耐受性为3年长疗程的顺利执行提供了支撑。monarchE研究中，腹泻是最常见的不良反应，所有级别发生率达83.5%，对患者生活质量存在一定影响^[3]。DAWNA-A研究以血液学毒性为主要特征，3/4级中性粒细胞减少发生率较高，胃肠道耐受性良好^[4]。

总而言之，NATALEE、monarchE、DAWNA-A三项研究在入组门槛、疗程设计、临床覆盖范围上形成了清晰的梯度差异，这些差异并非单纯的试验参数区别，而是直接对应真实临床中不同风险层级患者的差异化治疗需求，也为临床分层选择CDK4/6抑制剂辅助强化方案划定了首要的循证边界。

总结

临床选择CDK4/6抑制剂进行辅助强化治疗时，应遵循风险分层匹配、耐受性优先、循证等级适配的核心原则，结合患者的具体情况个体化决策。NATALEE、monarchE、DAWNA-A三项Ⅲ期研究，从不同人群、不同疗程维度共同构建了HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗的循证体系。其中，NATELEE研究纳入Ⅱ-Ⅲ期所有N+、以及N0伴高危因素的广泛人群，最新随访数据显示，瑞波西利联合非甾体芳香化酶抑制剂可使整体意向治疗人群的浸润性疾病复发风险降低28.4%，远处转移风险降低29.1%，各淋巴结亚组的获益幅度与整体人群保持一致。与此同时，瑞波西利以无症状不良事件为主、低停药率与低减量率的安全性特点，也为3年长疗程的顺利执行与患者长期依从性提供了坚实保障，瑞波西利也是目前唯一在早期与晚期乳腺癌领域均获得ESMO临床获益量表最高评级的CDK4/6抑制剂[17]。目前NATALEE研究的总生存已呈现持续获益的趋势，其OS更新结果预计将于2026年ESMO年会正式公布[18]，值得业界持续关注。在HR+/HER2-早期乳腺癌临床诊疗过程中，唯有锚定各研究的适用边界，匹配患者的风险分层、耐受特征与治疗诉求，才能真正实现CDK4/6抑制剂辅助强化的精准获益，为不同风险层级的HR+/HER2-早期乳腺癌患者筑牢长期的复发防控防线。

参考文献（向上滑动查看更多）

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[11] 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2026版).
[12] Crown J, et al. ESMO 2025. LBA14.
[13] Yen-Shen Lu,et al. ESMO Asia 2025. LBA1.
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[15] Shao ZM, et al. 2025 SABCS, abstract PS2-13-09.
[16] Peter A. Fasching, et al. 2026 ESMO BC. 230P.
[17] ESMO Scorecards. https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs
[18] Novartis Media Release. Q2 2026.

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排版编辑：肿瘤资讯-CYX