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从癌种溯源到分子分层：MSI-H/dMMR实体瘤“泛癌种”免疫治疗的循证启示

09月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在晚期实体瘤的临床治疗中，传统预策略主要依据原发器官制定。然而，随着肿瘤分子生物学的发展，具有跨癌种共享特征的分子标志物逐渐展现出超越解剖学分类的治疗预测价值。微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）就是其中最具代表性的标志物之一。

MSI-H/dMMR肿瘤通常具有较高的突变负荷和新抗原数量，能够诱导免疫细胞浸润，同时伴随PD-1/PD-L1等免疫抑制通路激活。因此，这类肿瘤可能不论发生于何种器官，都对PD-1通路阻断表现出相对更高的敏感性。既往研究已经显示，dMMR状态可以预测实体瘤患者对PD-1抑制剂的治疗反应^[1]。基于这一生物学基础，发表于British Journal of Cancer的一项中国多中心Ⅱ期研究^[2]，以抗PD-1单抗——斯鲁利单抗为干预手段，为既往标准治疗失败后的MSI-H/dMMR实体瘤患者提供了坚实的“泛癌种”免疫治疗循证数据。

研究设计与人群聚焦MSI-H分子分层

该研究共筛选208例患者，108例接受了至少一次斯鲁利单抗治疗。入组患者均患有不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤，并且已经接受过至少一线标准治疗。

其中，68例经确认存在MSI-H肿瘤，被纳入主要疗效分析人群。患者包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌及其他实体瘤，但不同癌种比例并不均衡：结直肠癌患者53例，占77.9%；胃癌患者仅4例，占5.9%。

疗效与持久获益既往治疗后仍可获得客观缓解

在主要疗效分析人群（n=68）中，经独立影像学评审委员会（IRRC）依据RECIST 1.1标准评估，斯鲁利单抗的客观缓解率（ORR）为38.2%（95% CI 26.7%～50.8%）。68例患者中，2例达到完全缓解（CR），24例达到部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）为67.6%，另有20例患者达到疾病稳定。

研究预设的疗效成功标准为ORR的95%置信区间下限达到15%。实际结果的下限为26.7%，超过预设阈值，提示在既往治疗后，MSI-H实体瘤仍可能保留对PD-1通路阻断的敏感性。在特殊关注疗效分析人群中，ORR为31.0%，同样达到预设疗效标准。IRRC与研究者评估所得结果总体一致，增强了疗效结果的稳健性。

这一疗效水平与既往其他PD-1抑制剂在MSI-H/dMMR肿瘤中的研究结果处于相近范围。KEYNOTE-158研究显示，帕博利珠单抗用于既往治疗后的非结直肠MSI-H/dMMR实体瘤时，可获得较持久的缓解^[3]；CheckMate 142研究也报道了纳武利尤单抗在MSI-H/dMMR结直肠癌中的抗肿瘤活性^[4]。由于这些研究在患者构成、癌种分布、治疗线次和随访时间等方面存在差异，相关结果只能用于背景参照，不能据此进行直接的药物优劣比较。

免疫治疗的价值不仅体现在缓解比例上，也体现在缓解持续时间和生存结局上。对于MSI-H实体瘤而言，获得缓解后能否维持长期疾病控制，是判断治疗价值的重要维度。

研究显示，在主要疗效分析人群中，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到；估计95.7%的缓解患者DoR达到12个月。中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）均尚未达到，6个月和12个月PFS率均为61.9%，6个月OS率为88.2%，12个月OS率为81.2%。这些结果提示，MSI-H肿瘤对PD-1通路阻断可能具有较强的持续敏感性。

需要准确理解“中位PFS或OS尚未达到”的含义：截至数据截止时，Kaplan–Meier估计的相应事件发生比例尚未达到50%，因此无法计算中位时间。这提示随访中仍有较多患者尚未观察到疾病进展或死亡，需等待更长时间的随访和更成熟的数据，评估其持久获益。

标志物价值：MSI-H状态是精准筛选的“金标准”

研究中最能体现分子分层价值的结果，来自于不同MSI状态人群的疗效对比。

在研究报告的比较中，MSI-H患者的ORR为38.2%，MSS/MSI-L患者为2.8%；两组DCR分别为67.6%和19.4%。MSI-H患者的中位PFS尚未达到，MSS/MSI-L患者的中位PFS为1.4个月；两组中位OS分别尚未达到和5.0个月。

这组结果支持MSI状态作为PD-1通路阻断疗效富集标志物的价值。与单纯根据原发癌种选择患者相比，MSI检测可能帮助临床识别一组跨癌种共享的免疫治疗敏感人群。

临床实践启示：精准检测是通向精准治疗的基石

当治疗决策从原发器官转向共同分子标志物时，检测结果的准确性会直接影响患者筛选。

本研究采用MSI DNA检测识别目标人群，同时开展MMR相关检测。研究指出，MSI检测与MMR蛋白免疫组化之间可能存在不一致，即两种检测方法对同一患者可能给出不同结果；既往研究报道这种不一致的比例约为1%～10%^[4]。检测平台、样本质量、抗体敏感性和病理判读经验，都可能造成结果差异。

结语

在这项研究中，斯鲁利单抗是验证上述治疗策略的具体PD-1抑制剂。研究结果显示，斯鲁利单抗在既往治疗后的MSI-H实体瘤患者中能够带来较高的ORR，并且部分缓解具有较长持续时间。

但研究真正支持的核心判断是：MSI-H这一跨癌种分子特征能够富集PD-1通路阻断的获益人群。斯鲁利单抗的疗效结果为这一判断提供了临床支持。

这项研究的主要意义，在于进一步支持了依据共同分子特征、跨越原发器官筛选免疫治疗获益人群的可行性。对于既往治疗后进展的实体瘤患者，MSI-H状态可能比原发器官更能提示PD-1通路阻断的治疗机会；而较高的缓解率和较长的缓解持续时间，则说明这种分子分层具有实际临床价值。

综上所述，MSI-H/dMMR构筑了不同实体瘤共享的免疫治疗底层生物学逻辑，而PD-1单抗在这一特定人群中展现出的强劲且持久的抗肿瘤活性，正是对该逻辑的有力印证。斯鲁利单抗的这项临床成果，不仅促成了跨癌种分子分层策略在实际临床中的成功落地，更为肿瘤学界未来探索更多基于生物标志物的“异病同治”路径提供了极具参考价值的范本。

参考文献

[1] Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357:409-413.
[2] Qin S, Li J, Zhong H, et al. Serplulimab, a novel anti-PD-1 antibody, in patients with microsatellite instability-high solid tumours: an open-label, single-arm, multicentre, phase II trial. Br J Cancer. 2022;127(12):2241-2248. doi:10.1038/s41416-022-02001-3[3] Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with noncolorectal high microsatellite instability/mismatch repair-deficient cancer: results from the phase II KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol. 2020;38:1-10.
[4] Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer. Lancet Oncol. 2017;18:1182-1191.

责任编辑：DJW
排版编辑：Candy

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刘阳

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感谢分享，获益良多！

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赵学红

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王金淼

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