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从临床获益到支付决策：斯鲁利单抗治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的经济学价值

09月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂为既往治疗后不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者带来了较好的临床获益。然而，疗效优势能否转化为可持续的医疗支付决策，还取决于治疗成本、长期生存、生活质量及整体医疗资源消耗等因素。目前，斯鲁利单抗已成为中国相关实体瘤患者的治疗选择之一，然而尚未纳入国家医保，患者仍面临较大经济负担。在此现实背景下，发表于Frontiers in Oncology的一项药物经济学研究^[1]，比较了斯鲁利单抗与瑞戈非尼在中国卫生系统视角下的成本效果。该研究的核心并非单纯再次验证临床疗效，而是旨在回答：当斯鲁利单抗带来更长生存和更高生活质量时，其增加的治疗成本是否足以被长期的临床获益抵消。这一问题的解答不仅关乎患者个体的用药选择，更对国家医疗保障体系的基金分配、创新药物的价格谈判以及临床价值导向的医疗决策具有深远的参考意义。

一、经济学模型构建与间接比较方法

该研究构建了包含无进展生存期（PFS）、疾病进展（PD）和死亡三个健康状态的终身Markov模型，以4周为一个评估周期，并按照中国《药物经济学评价指南（2020年版）》^[2]对成本与健康结果进行了5%的年度贴现。Markov模型是卫生技术评估中广泛应用的方法，能够生动且贴合实际地模拟慢性疾病或晚期肿瘤患者在不同疾病阶段的动态转移过程。通过设定终身的时间范围，该研究能够充分捕获目标患者群体在整个生命周期内所发生的成本与健康产出，避免了短期观察带来的获益截断。研究的目标人群为既往接受过标准治疗的不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者。

在疗效参数方面，斯鲁利单抗组数据来自ASTRUM-010研究，而瑞戈非尼组数据源自CONCUR研究^[3]。由于两项研究缺乏直接的头对头对比，研究者严谨地采用了未锚定匹配调整间接比较（MAIC）^[4]，对患者年龄、性别、ECOG体能状态、既往治疗线数等预后因素进行加权调整，以改善人群基线的可比性并估算相对疗效。在缺乏直接对比试验的真实研究环境中，MAIC被视为一种高级且被多国卫生技术评估机构广泛认可的统计学工具。它通过重新加权个体患者数据，最大程度地克服了跨试验比较带来的偏倚，使得斯鲁利单抗与瑞戈非尼之间的疗效对比建立在更为公平和客观的基础之上。此外，针对斯鲁利单抗总生存期（OS）曲线后期呈现的平台期，研究采用了混合治愈模型估算终身生存，并优选拟合效果最佳的模型对其他生存曲线进行长期外推，降低了预测的不确定性。免疫治疗特有的“长尾效应”使得部分患者能够获得长期生存甚至临床治愈，传统的参数生存模型往往会低估这种长期获益。混合治愈模型的引入，精准捕捉了这一免疫治疗独有的临床特征，确保了生存数据外推的科学性与准确性。

图1：椭圆代表健康状态，箭头代表健康状态之间的转移方向。
PFS：无进展生存期；PD：疾病进展。

二、长期健康获益抵消初始药物成本增量

药物经济学评价不仅比较单一周期的采购价格，更考量疾病全程的医疗资源总体使用情况。在现代医疗管理体系中，“价值医疗”的核心理念强调在全生命周期内衡量健康产出与成本的平衡，而非短视地局限于单一的药品单价。基线分析表明，在终身时间范围内，斯鲁利单抗组的总成本为68,722美元，瑞戈非尼组为40,106美元。斯鲁利单抗的额外成本主要源自早期的药物获取与给药费用，但其显著延长的PFS和OS大幅减少了疾病进展后的住院、后续抗肿瘤治疗及临终照护需求，这种由于健康改善带来的“成本抵消”效应部分弥补了前期的药费支出。具体而言，患者在接受斯鲁利单抗治疗后，疾病得到有效控制的时间大幅延长，从而显著推迟了疾病恶化导致的急诊就医、高昂的并发症处理费用以及晚期姑息治疗的沉重负担。这种全程的资源节省，是评估创新药物经济学价值时不可忽视的重要考量维度。

在健康结果评价上，斯鲁利单抗组预期寿命达7.43个生命年，瑞戈非尼组仅为1.03个生命年。经生活质量权重调整后，斯鲁利单抗组获得6.00个质量调整生命年（QALY），瑞戈非尼组仅为0.69个QALY。综合推算，斯鲁利单抗的增量成本效果比（ICER）为5,386美元/QALY，远低于本研究设定的支付意愿阈值（36,036美元/QALY，即2021年中国人均GDP的3倍），充分证实了其在目标人群中的成本效果优势。

图2 (A) 斯鲁利单抗与瑞戈非尼的PFS和OS参数生存曲线拟合（至36个月）。 (B) 基于混合治愈模型外推的斯鲁利单抗长期生存预测

三、多维敏感性分析确证结论稳定性

为检验经济学模型对关键参数变化的敏感程度，研究开展了多维度分析。一元敏感性分析表明，即使健康结果贴现率、成本贴现率及效用损失等关键参数在合理范围内浮动，ICER（2,912～8,104美元/QALY）也始终低于支付阈值。在包含1,000次Monte Carlo模拟的概率敏感性分析中，斯鲁利单抗被判定为优势成本效果方案的概率高达100%。

各项情景分析同样支持基线结论：取消MAIC调整（ICER 6,369美元/QALY）、将死亡风险提升至普通人群的4倍（ICER 6,037美元/QALY）或采用不同来源效用值等情景下，ICER仍低于支付阈值。值得注意的是，当研究的时间范围被限制为36个月时，ICER急剧升至20,613美元/QALY，这深刻提示斯鲁利单抗的经济学价值高度依赖其远期生存获益，过短的评估周期将无法完整体现免疫治疗“长尾效应”带来的真实健康收益。

四、局限性探讨与医保决策启示

该研究将临床获益、治疗成本与生活质量纳入同一决策框架，证实了在中国卫生系统视角下，斯鲁利单抗治疗特定MSI-H/dMMR结直肠癌表现出优良的成本效果。这为免疫治疗在获益人群中的医保准入谈判、价格动态调整及资源合理配置提供了坚实的循证依据。

然而，任何经济学结论都不能脱离其方法学边界。首先，MAIC无法完全替代随机对照试验，未识别或未调整的差异可能带来残余混杂，且对照CONCUR研究未明确报告MSI/MMR状态，瑞戈非尼组未必能完全代表真实的靶向人群。其次，生存数据的长期外推依赖有限数据与模型假设，治愈状态定义及死亡风险设定存在一定的主观性。因此，该研究结论应科学解读为：在当前可及的临床证据、价格体系与模型假设下，斯鲁利单抗具备高概率成为成本效果方案的潜力。未来仍需结合长期随访与真实世界数据不断更新模型，且该经济学结论不可盲目外推至MSS/pMMR等其他患者群体或不同医疗体系。

参考文献

[1] Ma Y, Zhou J, Ye Y, Wang X, Ma A, Li H. The cost-effectiveness analysis of serplulimab versus regorafenib for treating previously treated unresectable or metastatic microsatellite instability-high or deficient mismatch repair colorectal cancer in China. Front Oncol. 2023;13:1113346. doi:10.3389/fonc.2023.1113346.
[2] Liu GG, Hu SL, Wu JH, Dong ZH, Li HC. China Guidelines for Pharmacoeconomic Evaluations 2020. Beijing: China Market Press; 2020.
[3] Li J, Qin S, Xu R, Yau TCC, Ma B, Pan H, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(6):619-629. doi:10.1016/S1470-2045(15)70156-7.
[4] Signorovitch JE, Sikirica V, Erder MH, Xie J, Lu M, Hodgkins PS, et al. Matching-adjusted indirect comparisons: a new tool for timely comparative effectiveness research. Value Health. 2012;15(6):940-947. doi:10.1016/j.jval.2012.05.004.

责任编辑：DJY
排版编辑：Candy

09月28日

武亚东

首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤科

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