近年来，晚期肺癌的治疗格局发生了显著变化，靶向治疗、免疫治疗等新型疗法不断涌现，肺癌诊疗已全面迈入精准医学时代。与此同时，骨骼作为肺癌最常见的转移部位之一，骨转移及其引发的骨相关事件（SREs）给患者带来沉重的疾病负担，其全程管理亦成为改善患者预后与生活质量的关键环节。如何将精准治疗策略与骨转移全程管理有机整合，转化为患者长期获益，已成为临床实践需要持续回应的重要议题。在此背景下，【肿瘤资讯】特邀浙江省肿瘤医院娄广媛教授，围绕晚期肺癌领域的临床研究新进展、EGFR突变一线联合治疗策略、免疫联合方案的多元格局以及肺癌骨转移的个体化综合管理等话题展开深入分享。
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会青年委员
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会委员
浙江省抗癌协会食管癌专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会委员
浙江省抗癌协会康复及姑息治疗专委会委员
格局之变：晚期肺癌治疗迈入精准联合新阶段
近年来，晚期肺癌的治疗格局发生了显著变化，靶向治疗、免疫治疗等新型疗法不断涌现。您有哪些重点关注的肺癌领域的临床研究新进展？它们分别解决了哪些肺癌治疗的临床问题？
娄广媛教授：我国作为世界上最大的发展中国家，目前癌症的负担仍十分沉重。过去几十年间，肺癌的发病率和死亡率迅速上升[1]。小分子酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗的问世，以及免疫检查点抑制剂免疫治疗的相继问世，使肺癌迈入了精准医学治疗时代，靶向治疗和免疫治疗显著改善了患者的生存期。近几年，新型的双特异性抗体、抗体偶联药物、细胞疗法等新型疗法也显示出令人鼓舞的疗效。
在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌领域，FLAURA2研究的最终总生存期（OS）分析为一线联合策略提供了里程碑式的证据。奥希替尼联合化疗的中位OS达到47.5个月，较奥希替尼单药的37.6个月显著延长，确立了一线治疗的新标准[2]。
在驱动基因阴性的鳞状非小细胞肺癌领域，HARMONi-6研究显示，全球首创的PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联合化疗一线治疗的中位无进展生存期（PFS）达到11.1个月，显著优于PD-1单抗联合化疗的6.9个月，且≥3级出血事件发生率仅为2%。近期公布的该研究的OS数据进一步证明了HARMONi-6研究的长期获益，依沃西单抗组的mOS为27.9个月，显著优于对照组的23.7个月[3]。这一突破性结果有望解决鳞癌一线治疗优化选择的问题。
在广泛期小细胞肺癌这一预后极差的瘤种中，RATIONALE-312研究证明，替雷利珠单抗联合化疗显著延长了OS，3年OS率可达25%，为广泛期小细胞肺癌患者提供了新的有效免疫治疗选择，解决了该领域长期缺乏突破性进展的困境[4]。
这些进展共同勾勒出肺癌治疗的新图景：对驱动基因阳性的患者，追求靶向基础上的联合治疗策略；对驱动基因阴性的患者，探索双抗等创新联合模式，突破传统瓶颈；对小细胞肺癌，则持续巩固化疗联合免疫的生存获益。未来，随着ADC药物、双抗等新型药物的不断成熟，肺癌的个体化治疗将迈向更精准、更长效的新阶段。
精准联合：EGFR突变一线治疗迈入多元联合新时代
EGFR突变是最常见的NSCLC驱动基因突变类型，晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗策略也从单一的TKI治疗逐渐演变为联合治疗模式，请问在这一关键治疗领域，近年来有哪些值得关注的重要研究进展？
娄广媛教授：EGFR突变是非小细胞肺癌中最为关键且常见的驱动基因突变类型。随着靶向药物的不断迭代，尽管以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI已确立临床一线治疗的标准，但单药应用的临床获益已逐渐遭遇瓶颈，耐药问题依然是非常严峻的挑战。为了进一步延长患者的生存期并推迟耐药的发生，近年来一线治疗策略逐渐由第三代EGFR-TKI单药向联合治疗模式演变，并在经典和非经典突变领域取得了多项里程碑式的重大进展。
第一项是MARIPOSA研究，这是一项全球Ⅲ期临床试验，旨在评估EGFR和MET双特异性抗体埃万妥单抗联合三代TKI兰泽替尼，一线治疗EGFR经典突变（19缺失或L858R突变）晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效。研究表明，相比于奥希替尼单药，联合方案显著延长了患者的中位PFS，两组分别为23.7个月和16.6个月。在OS的最终分析中，联合治疗组的中位OS尚未达到，相较于奥希替尼单药组的36.7个月，预计可延长超过1年的总生存[5]。
另一项FLAURA2研究评估了奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的临床价值。研究表明，联合治疗方案将患者的中位PFS提升至25.5个月，相较于奥希替尼单药的16.7个月延长了8.8个月。在最终的OS分析中，联合治疗组的OS达到47.5个月，而单药治疗组为37.6个月。这一研究有力地证实了TKI与化疗的联合模式能够为初治患者带来实质性的长期生存获益[6]。
针对高度异质性且临床治疗难度较大的EGFR非经典突变，如EGFR ex20ins突变，PAPILLON研究证明了联合方案的突破性价值。该研究是一项随机Ⅲ期临床研究，评估埃万妥单抗联合化疗方案一线治疗EGFR ex20ins突变的临床疗效。研究结果表明，联合治疗组患者的中位PFS长达11.4个月，相比于单纯化疗组的6.7个月实现了显著延长，将疾病进展或死亡风险大幅降低了60%。此外，尽管后续有较高比例的对照组患者交叉至靶向治疗，中位OS分析仍表现出明确的获益趋势[7]。
综上所述，当前晚期EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗已经迈入多元联合的新时代。无论是EGFR经典突变还是非经典突变，双抗联合TKI、TKI联合化疗等联合治疗方案均成功打破了传统的单药治疗瓶颈，使患者的预后得到了全方位的改善。
分层决策：免疫联合策略多元并进重塑治疗格局
除了靶向治疗，免疫检查点抑制剂（ICI）也已成为晚期NSCLC一线治疗的重要基石。近年来，免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成、双免疫联合等策略不断演进。您如何评估不同联合方案在晚期肺癌治疗中的定位？
娄广媛教授：目前，免疫检查点抑制剂已成为没有靶向治疗选择的患者一线治疗的重要基石。随着对肿瘤免疫微环境认识的深入和药物设计的不断研发，以免疫检查点抑制剂为核心的联合治疗策略不断演进，形成了免疫联合化疗、双免疫联合以及免疫联合抗血管生成等多元化格局。
免疫联合化疗是目前适用范围最广的一线治疗，以KEYNOTE-189、KEYNOTE-407等里程碑式Ⅲ期研究为开端。KEYNOTE-407的五年随访数据进一步证实了该方案带来的持久生存获益，帕博利珠单抗联合化疗组的5年OS率可达18.4%[8]。而且无论PD-L1表达水平高低，驱动基因阴性的患者均能够从化疗联合免疫中获益，这使这种治疗模式成为全人群适用的方案，具有非常独特的优势。
双免疫联合策略，例如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）模式，为患者提供了一种重要的无化疗治疗选择。CheckMate-227研究的5年随访数据证实，双免疫联合一线治疗转移性非小细胞肺癌可带来持久的长期生存获益。在PD-L1≥1%的患者中，O+Y方案的5年OS率为24%，化疗组为14%；在PD-L1<1%的患者中，O+Y方案的5年OS率为19%，化疗组为7%，突破了传统化疗的生存瓶颈[9]。因此，双免疫联合治疗为晚期非小细胞肺癌患者提供了超越化疗的长期生存机会，尤其在PD-L1阴性这一传统免疫获益有限的人群中表现突出，是去化疗方案的重要代表。
免疫联合抗血管生成策略通过抗血管药物（如贝伐珠单抗）调节肿瘤微环境，与免疫治疗产生协同效应。目前该策略在部分研究中的结果尚不完全一致，最佳获益人群仍需进一步探索。值得关注的是，以PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗为代表的一系列药物，通过单一分子实现免疫激活与血管调控的整合，取得了超越传统联合方案的成果。除了此前提到的HARMONi-6研究之外，在EGFR突变TKI耐药的非鳞癌患者中，HARMONi-A研究同样证实依沃西单抗联合化疗对比化疗可显著延长PFS和OS[10]。
总之，在晚期非小细胞肺癌的免疫治疗时代，已经进入了分层决策加精准联合的时代。免疫联合化疗是驱动基因阴性患者的基石方案，双免疫联合为特定患者提供了无化疗选择，而以PD-1/VEGF双抗为代表的免疫联合抗血管生成创新策略，在鳞癌和EGFR-TKI耐药人群中展现出突破性疗效，正在重塑治疗格局。临床决策需要综合考量患者的病理类型、驱动基因状态、PD-L1表达水平、体能状况和治疗偏好，在多种方案中实现个体化的选择。
全程守护：骨转移综合管理纳入肺癌全程管理关键环节
骨骼是肺癌最常见的转移部位之一，肺癌骨转移及其引发的骨相关事件（SREs）给患者带来沉重的疾病负担。在您的临床实践中，对于发生骨转移的肺癌患者，如何制定个体化的综合治疗方案？对于骨靶向药物的应用，您有哪些临床考量？
娄广媛教授：肺癌骨转移和骨转移引发的骨相关事件是临床实践中的重大挑战。大约30%～40%的非小细胞肺癌患者会在病程中发生骨转移，一旦出现SREs，中位生存期仅为10个月，严重影响了患者的预后和生活质量[11]。因此，制定个体化的综合治疗方案，并合理应用骨靶向药物，是改善这部分患者预后的关键。
对于骨转移的肺癌患者，治疗绝非单一药物的叠加，而应遵循多学科协作下全身治疗和骨靶向药物为主、局部治疗为辅的原则。全身系统治疗是根本，治疗的核心是基于肺癌的病理类型、分子分型（即驱动基因状态）和PD-L1表达水平，选择最合适的系统性抗肿瘤治疗。局部治疗是重要的补充，对于有症状的骨转移灶，局部治疗不可或缺。放射治疗是缓解骨痛、预防病理性骨折的有效手段，外照射放疗总体缓解率约70%[12]；对于孤立或寡转移病灶，立体定向放疗能提供更高的局部控制率和疼痛完全缓解率。外科手术则主要用于治疗或预防病理性骨折、解除脊髓压迫，对于长骨或脊柱转移导致的机械性不稳定，应积极评估手术指征。
以地舒单抗为代表的骨靶向药物在预防和延缓骨相关事件方面发挥了非常重要的作用。在实体瘤骨转移患者中开展的随机Ⅲ期临床研究显示，地舒单抗在延缓首次SREs方面优于双膦酸盐[13]。值得关注的是，2026年中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南对骨转移诊疗进行了全面更新，首次新增骨靶向药物独立章节，将地舒单抗列为骨转移治疗的Ⅰ级推荐，并明确骨靶向药物的应用不应基于症状，强调骨转移只要存在即需要全程管理[14]。这次指南更新不仅体现了临床对骨转移患者管理的高度重视，更提示骨转移对患者全身系统治疗具有负面影响，需要将骨转移管理纳入肺癌患者全程管理的关键环节。
基础研究也提示了骨转移与免疫治疗反应之间的复杂关联。骨转移灶可通过分泌骨桥蛋白（OPN）等机制重塑全身免疫微环境，削弱免疫检查点抑制剂在骨外病灶的疗效[15]。这提示，对于骨转移患者，联合使用骨靶向药物（如地舒单抗）不仅是为了预防SREs，还可能通过阻断RANK通路调节免疫微环境，增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效，实现“一箭双雕”的效果，为临床联合治疗提供了新的思路。
总之，肺癌骨转移的治疗是一个系统工程，在积极有效的全身抗肿瘤治疗和骨靶向药物的基础上，联合合理的局部治疗和镇痛支持，是延长患者生存、改善生活质量的核心策略。
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