近年来，抗体偶联药物（ADC）、免疫检查点抑制剂及新型靶向药物持续涌现，乳腺癌治疗正从基于传统分子分型的分类治疗，逐步迈向以生物标志物为导向的精准分层时代。随着各分子亚型可选方案日益丰富、晚期患者生存期不断延长，临床对治疗线序布局、耐药管理、长期生活质量以及全程规范化管理也提出了更高要求。【肿瘤资讯】特邀北京大学人民医院程琳教授，围绕不同分子亚型乳腺癌靶向与免疫治疗现状、乳腺癌慢病化管理及骨健康管理等热点话题展开深入解读，为新药快速迭代背景下乳腺癌诊疗模式的进一步优化提供临床思考。
北京大学人民医院国家紧急医学救援基地副主任 北京大学人民医院医务处副处长
北京大学人民医院乳腺中心党支部书记
北京慢性病防治与健康教育研究会乳腺肿瘤专委会主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会青委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委
中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委
中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
北京乳腺病防治学会预防与保健专业委员会常委
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会委员
精准治疗持续进阶，多重未满足需求仍待破解
程琳教授：近年来，靶向治疗和免疫治疗的快速发展，确实推动乳腺癌整体诊疗水平迈上了新的台阶，不同分子亚型的治疗格局都发生了非常深刻的变化。
对于激素受体（HR）阳性/HER2阴性乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为晚期一线标准方案；在此基础上，针对PIK3CA突变的PI3K抑制剂、针对PI3K/AKT/PTEN通路异常的AKT抑制剂，以及针对ESR1突变的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）等，为内分泌治疗耐药人群提供了以分子标志物为依据的后续策略。内分泌治疗与靶向治疗的联合应用不仅显著拓展了治疗选择，也在一定程度上延缓了化疗启动时间、延长了患者生存。不过，耐药仍是这一亚型治疗过程中必须面对的核心挑战：如何更精准地筛选真正能够获益的人群，如何通过动态监测（如ESR1、PIK3CA等基因状态的变化）提前识别耐药机制，并据此合理安排后续治疗线序，目前仍缺乏足够成熟、统一的临床路径。
HER2阳性乳腺癌是目前治疗选择最为丰富的亚型之一。从抗HER2单克隆抗体及双靶联合，到小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），再到近年来快速发展的ADC药物，治疗手段的持续迭代使HER2阳性患者的生存与预后获得显著改善，部分晚期患者甚至能够实现长期带瘤生存。与此同时，可选药物增多也带来了新的临床问题：不同治疗线次如何合理布局、作用机制相近的药物之间是否存在交叉耐药、最佳联合方案应如何选择，以及早期（新辅助与辅助）阶段与晚期阶段的治疗策略如何实现更顺畅的衔接——例如新辅助治疗未达病理完全缓解（pCR）患者接受强化辅助治疗后，复发时的用药选择应如何调整。这些问题都需要通过持续积累的临床证据进一步明确。
三阴性乳腺癌过去长期面临治疗手段相对匮乏的困境。随着免疫检查点抑制剂联合化疗在PD-L1阳性人群中进入晚期一线治疗，以及ADC药物、PARP抑制剂（用于携带胚系BRCA1/2突变的患者）等选择不断丰富，三阴性乳腺癌已逐渐摆脱单纯依赖化疗的局面。不过，与其他分子亚型相比，能够从这些新型治疗中获得显著、持续获益的人群仍较为有限，且获益高度依赖于PD-L1表达水平、BRCA突变状态等标志物的准确筛选。因此，如何借助更精准的生物标志物识别优势人群，以及免疫治疗耐药后应如何优化后续治疗策略，仍然是亟待突破的重要瓶颈。
在新药不断涌现的同时，临床诊疗仍存在多方面未满足需求。首先是精准分层能力不足。许多新型药物尚缺乏明确、可靠的疗效预测标志物，当前不少临床决策仍主要依据传统分子分型和既往治疗线数；加之原发灶与转移灶之间存在时空异质性，单次活检结果往往难以完整反映疾病全貌，距离真正意义上的个体化精准选药仍有一定差距。
其次是药物可及性与可负担性问题。部分前沿药物从获批上市到纳入医保仍存在一定时间差，基层地区患者尤其难以在第一时间获得最新治疗方案。与此同时，不同地区、不同层级医疗机构之间的诊疗理念与规范化程度仍存在差异，部分患者尚未接受标准化、连续性的全程管理。因此，如何进一步提升各层级医院诊疗的同质化水平，同样是我国乳腺癌整体诊疗水平持续提升过程中需要重点解决的问题。
从追求疗效到兼顾长期获益，乳腺癌管理迈向全周期模式
程琳教授：随着晚期乳腺癌患者生存期不断延长，“慢病化管理”已经不再只是一个理念，而是临床实践中每天都在面对的真实场景。这意味着乳腺癌的诊疗思路需要从单纯关注短期抗肿瘤疗效，转向贯穿患者整个疾病历程的系统性管理。
首先需要转变的是诊疗目标。过去临床更关注客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）等相对短期的疗效指标；而在患者生存时间不断延长的今天，总生存期（OS）、生活质量以及治疗耐受性同样需要被放在重要位置。尤其对于需要长期治疗、长期带瘤生存的患者，不应为追求短期肿瘤应答而造成过度治疗，甚至以牺牲长期生活质量为代价。真正意义上的长期获益，不仅意味着肿瘤得到持续控制，更意味着患者能够在较长的生存周期中维持良好的身体状态与生活质量。
其次是管理模式需要改变。乳腺癌诊疗应由碎片化的单一学科管理，逐步转向全周期、多学科协作的全程管理。从患者初诊开始，就应形成完整的治疗规划：不仅关注眼前的一线方案，还要结合疾病特点与患者具体情况，提前考虑后续治疗的整体布局。与此同时，不良反应管理、并发症防控、心理支持以及康复管理等环节，都应成为综合治疗体系的有机组成部分，而非等到问题出现后再被动补救。
再次，诊疗重心需要进一步前移和下沉。对于早期乳腺癌患者，应更加重视规范化治疗，通过新辅助与辅助治疗的精准布局，尽可能降低复发和远处转移风险，从源头上减少晚期病例的发生。对于已进入长期治疗阶段的患者，则需要把慢病管理从院内延伸至院外，通过完善的随访体系、常态化患者教育以及基层医疗联动，使患者在长期治疗过程中持续获得规范指导，减少因认知不足导致的自行停药、不规律复查等问题。
最后，还要进一步强化个体化、精细化管理。不同年龄、不同身体状态以及不同经济条件的患者，其疾病负担、治疗耐受性和治疗诉求都存在明显差异，因此难以用完全统一的模式套用于所有患者。临床实践需要在指南规范的总体框架下，充分结合患者个体情况，制定更为适配的治疗与管理方案。乳腺癌慢病化管理最终追求的目标，不只是让患者"活得更长"，更要让患者"活得更好"。
骨保护应贯穿全程，为系统抗肿瘤治疗筑牢基础
程琳教授：骨是乳腺癌最常见的远处转移部位之一，文献报道约65%~75%的晚期乳腺癌患者在疾病进程中会出现骨转移，其中HR阳性患者尤为多见。因此，骨健康管理在乳腺癌全程治疗中的价值，远不止于缓解骨痛等局部症状，而应被视为综合治疗体系中的重要组成部分。
从最直接的临床获益来看，规范开展骨保护治疗能够有效延缓和减少骨相关事件（SRE）的发生，包括病理性骨折、脊髓压迫，以及因骨病变需要接受放疗或外科手术等情况，同时也有助于降低恶性高钙血症等骨代谢紊乱的风险。骨相关事件一旦出现，不仅会导致患者行动能力明显下降、生活质量受损，严重者甚至长期卧床，还会直接打断原有的全身抗肿瘤治疗节奏，影响治疗的连续性，最终对整体疗效产生不利影响。因此，骨保护并非独立于抗肿瘤治疗之外的附加措施，而是保障系统治疗顺利实施的重要基础。
更值得关注的是，骨微环境与肿瘤的发生、发展之间存在密切的相互作用。肿瘤细胞侵袭骨组织后，可通过分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）等因子上调成骨细胞及基质细胞表达核因子κB受体活化因子配体（RANKL），进而激活破骨细胞、加速骨吸收；骨基质被破坏后释放出的转化生长因子-β（TGF-β）、胰岛素样生长因子等又会反过来促进肿瘤细胞增殖，由此形成"溶骨-促瘤"的恶性循环，并在局部营造出偏免疫抑制的微环境。这一微环境不仅可能促进肿瘤细胞增殖与侵袭，也可能影响靶向治疗和免疫治疗的疗效。从这一角度看，规范开展骨健康管理，本质上也是在为全身抗肿瘤治疗创造更为有利的条件。
目前，临床对骨保护药物的具体选择需要综合考量患者的骨转移负荷、身体基础状况、肾功能以及合并用药等因素，进行个体化决策。以地舒单抗为代表的全人源RANKL单克隆抗体，可高选择性地结合RANKL、阻断其与RANK结合，从源头抑制破骨细胞的分化与活化，从而干预骨转移形成和进展过程中的上述恶性循环。循证医学证据显示，在晚期乳腺癌骨转移患者中，与唑来膦酸相比，地舒单抗可显著延迟首次骨相关事件的发生时间，并降低多次骨相关事件的发生风险[1]，能够提供更为有力的骨保护。
在实际临床应用中，一旦影像学明确存在骨转移，无论患者当前是否已出现明显症状，都应依据指南原则尽早启动规范的骨保护治疗。骨保护往往是一项长期管理工作，治疗过程中同样需要重视安全性管理：在无低钙血症等禁忌的前提下常规补充钙剂与维生素D，治疗前完成口腔健康评估、治疗期间尽量避免有创牙科操作以降低颌骨坏死风险，并定期监测血钙等相关指标。只有将骨健康管理真正贯穿乳腺癌全程治疗，并与系统性抗肿瘤治疗形成协同，才能进一步减少骨相关事件对治疗的干扰，帮助患者实现生存时间与生活质量的双重获益。
[1] Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010;28(35):5132-5139.
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