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段训凰教授：从SRE防控到微环境干预，骨保护药物开启肺癌骨转移精准管理新模式

09月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着晚期肺癌进入长期管理阶段，临床关注重点正由单一生存期延长，转向疗效持续性、功能状态维持与治疗可持续性的综合考量。骨转移作为影响系统治疗连续性及长期结局的重要临床变量，其管理内涵也由局部问题处置进一步延伸至骨微环境干预与全程治疗协同，骨靶向治疗的临床价值因此受到更多关注。在此背景下，肿瘤资讯特邀九江市第一人民医院段训凰教授，围绕肺癌骨转移的管理定位、骨微环境与免疫治疗的相互影响，以及骨靶向治疗全程管理路径的优化进行深入解读。

段训凰

医学博士肿瘤中心主任党支部书记

九江市第一人民医院医学博士肿瘤中心主任党支部书记
九江市双百双千高端人才
中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会感染性肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复委员会委员
中国医师协会肿瘤学分会结直肠学组委员
江西省医学会肿瘤精准治疗分会常委
江西省医学会肿瘤学分会委员
江西省医学会肿瘤内科学分会委员
江西省医院协会肿瘤医院管理专业委员会常委
江西省医师协会肿瘤放射治疗分会委员
江西省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗青年委员会副主任委员
江西省研究型医院学会肿瘤学青年委员会副主任委员
江西省整合医学会临床研究分会常委
江西省转化医学会理事

骨转移影响长期结局，管理应前移至治疗决策

随着晚期肺癌进入长生存时代，骨转移管理的重要性不断提升。结合您的临床实践，您认为当前肺癌骨转移管理面临哪些新的挑战？

段训凰教授：骨转移会引发病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SREs），严重影响患者的生存期与生活质量；合并骨转移的肺癌患者预后远差于无骨转移人群，未经规范综合治疗人群中位总生存期（OS）仅5个月，5年生存率不足5%，同时骨转移还给患者及医疗体系带来沉重经济负担，因此一旦确诊肺癌骨转移，即应尽早启动治疗，持续规范管理。骨转移虽难以根治，但现有局部治疗、骨靶向药物以及化疗、靶向、免疫等全身综合治疗手段，能够有效控制病情、缓解各类相关不良症状、延缓SRE发生、改善患者生存状况并降低长期医疗负担^[1]。

不可否认的是，即便现有多种治疗方案可改善骨转移患者的综合获益，但晚期肺癌诊疗体系的革新，仍让临床对骨转移的认知迎来重大更新。在长生存背景下，骨转移的意义不应仅停留在“SRE管理”，而应进一步被视为可能影响系统治疗长期获益的特异性因素。换言之，骨转移不仅是肿瘤进展的结果，也可能成为限制后续治疗持续获益的特殊微环境^[1-3]。这一变化背后的关键，在于骨骼并不是一个被动接受肿瘤细胞定植的部位。骨髓本身兼具造血、免疫调节和骨代谢功能，具有独特的免疫耐受特征。肿瘤细胞一旦进入骨组织，会与破骨细胞、成骨细胞、骨髓基质细胞、免疫细胞共同构建骨转移生态位，进而形成有利于肿瘤细胞休眠、逃逸和再激活的微环境^[1]。这也解释了为什么部分骨转移患者在接受系统治疗时，疗效和预后往往不及无骨转移患者^[3]。

因此，当前肺癌骨转移管理面临的挑战，不只是“如何减少SRE”，而是如何把骨转移从支持治疗问题，前移到系统治疗决策中。临床需要更早识别骨转移风险，更主动评估骨髓免疫微环境对免疫治疗、靶向治疗及后续治疗连续性的影响，并通过多学科诊疗（MDT）模式把抗肿瘤治疗、骨靶向治疗、局部治疗、疼痛管理和功能维护真正整合起来^[1-3]。

骨髓免疫抑制制约疗效获益，骨靶向干预具有协同潜力

近年来，越来越多研究关注骨微环境与免疫治疗之间的关系。从机制角度看，您认为骨转移如何影响免疫治疗疗效？这对临床管理有何启示？

段训凰教授：骨转移影响免疫治疗疗效，并不能简单理解为“肿瘤负荷更重”。更深层的机制在于，骨转移灶形成的是一个具有免疫抑制特征的骨髓生态位。肿瘤细胞通过RANK/RANKL、CXCL12等信号通路激活破骨细胞，破骨细胞介导骨吸收后又释放储存在骨基质中的生长因子，从而形成“肿瘤生长、骨破坏、进一步促进肿瘤生长”的恶性循环^[1]。与此同时，骨转移生态位还会发生免疫重塑。现有研究显示，骨转移微环境中可出现Treg、MDSC、M2型巨噬细胞等免疫抑制成分富集，CD8+T细胞功能耗竭及抗原呈递和效应T细胞浸润不足等现象。也就是说，骨转移灶并非单纯的解剖转移部位，而是具备典型 “冷肿瘤” 特征的免疫抑制微环境。这也是骨转移患者接受免疫检查点抑制剂治疗时，无进展生存期（PFS）和OS可能下降的重要生物学基础^[3,4]。

在这一机制框架下，RANK/RANKL通路的意义也需要重新认识。RANK-RANKL通路不仅是调控破骨细胞分化、介导骨吸收的通路，同时参与树突状细胞、T 细胞、NK细胞功能及整体肿瘤免疫微环境调控^[5]。因此，骨靶向治疗的价值可能不只是延缓SRE，还可能通过干预骨髓免疫生态位，为免疫治疗创造更有利的环境。近年来，临床病例、临床前模型证实及在非小细胞肺癌（NSCLC）骨转移患者中的研究显示，免疫检查点抑制剂联合地舒单抗表现出良好协同效应，该联合策略可能改善骨转移灶应答及临床结局，但其最佳获益人群、联合时机和疗程仍需要前瞻性研究进一步明确^[5-7]。

由此，对于伴骨转移的NSCLC患者，不能把骨靶向治疗理解为“止痛或防骨折”的附属措施，而应在系统治疗启动阶段同步考虑骨微环境干预。尤其是在免疫治疗时代，控制骨转移、稳定骨髓免疫生态位，可能成为提高长期治疗稳定性的一个重要方向。

骨靶向治疗应全程介入，规范化路径提升管理获益

结合我国最新指南及国际研究进展，您认为未来肺癌骨转移管理应如何升级？

段训凰教授：未来肺癌骨转移管理理念需要升级，骨靶向治疗并不是单纯增加骨靶向药物使用，而是把骨骼视为影响肺癌长期治疗结局的重要部位，将肿瘤内科、放疗科、骨科、影像科、疼痛科、康复医学、口腔管理等和骨代谢管理纳入同一条诊疗路径。我国《中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024版）》^[8]已经围绕肺癌骨转移MDT管理提出推荐意见，而今年更新的《2026 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》^[9]、《2026 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》^[10]均将骨靶向药物地舒单抗纳入I级推荐，这也反映出国内临床实践正在从经验化管理转向路径化、系统化管理。

具体而言，第一，风险评估要前移。肺癌骨转移的诊断对准确分期和指导治疗至关重要。肺癌发病隐匿，确诊时往往已进展至晚期，因此需要密切关注肺癌患者的骨转移风险，尽早筛查骨转移^[11]。第二，治疗目标要拓展。骨靶向治疗的目标不应只限于降低SRE，还应服务于维持体能状态、减少治疗中断、延长系统治疗窗口。第三，监测体系要升级。未来可进一步探索影像组学、液体活检、骨转换标志物和AI预测模型在骨转移早期预警、疗效评估和复发监测中的价值^[1,2]。

更重要的是，骨转移管理要与免疫治疗时代的治疗逻辑相匹配。过去我们关注的是“肿瘤负荷下降”，未来还要关注“器官微环境是否被改善”。如果免疫治疗是重塑机体抗肿瘤免疫应答，那么骨转移管理的任务，就是解除骨髓抑制微环境对免疫疗效的束缚。围绕RANK/RANKL通路、骨髓免疫抑制细胞群、肿瘤休眠与再激活机制开展研究，可能会成为肺癌骨转移领域进一步提高长期获益的重要方向^[1,5-7]。总之，肺癌骨转移管理的未来，不应只是“发现骨转移后处理骨问题”，而应是在长生存全程中管理骨这一关键部位。只有把骨转移风险识别、骨微环境干预、系统抗肿瘤治疗和功能维护整合起来，才能更好地帮助患者获得更稳定、更持久的治疗获益。

参考文献

1. Xue M, Ma L, Zhang P, Yang H, Wang Z. New insights into non-small cell lung cancer bone metastasis: mechanisms and therapies. Int J Biol Sci. 2024;20(14):5747-5763. Published 2024 Oct 21.
2. Lim AR, Yoon WS, Park S, Rim CH. Systematic Review-Based Treatment Algorithm for the Multidisciplinary Treatment of Lung Cancer Bone Metastases. Cancers (Basel). 2024;16(24):4144. Published 2024 Dec 12. doi:10.3390/cancers16244144.
3. Zhu Y, She J, Sun R, et al. Impact of bone metastasis on prognosis in non-small cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2024;15:1493773. Published 2024 Nov 7.
4. Zhu YJ, Chang XS, Zhou R, et al. Bone metastasis attenuates efficacy of immune checkpoint inhibitors and displays "cold" immune characteristics in Non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2022;166:189-196.
5. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC, Teng MWL. Roles of the RANKL-RANK axis in antitumour immunity — implications for therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(11):676-693.
6. Asano Y, Yamamoto N, Demura S, et al. Combination therapy with immune checkpoint inhibitors and denosumab improves clinical outcomes in non-small cell lung cancer with bone metastases. Lung Cancer. 2024;193:107858.
7. Li HS, et al. Efficacy and safety of concomitant immunotherapy and denosumab in patients with advanced non-small cell lung cancer carrying bone metastases. Front Immunol. 2022;13:908436.
8. 支修益, 王洁, 刘伦旭, 赵军, 等. 中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024版）. 中国胸心血管外科临床杂志. 2024;31(5).
9. 2026 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.
10. 2026 CSCO小细胞肺癌诊疗指南.
11. 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会.肺癌骨转移临床诊疗路径专家共识(2025版)[J].中华肿瘤杂志, 2025, 47(12):1152-1165.

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