三代EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗选择，但获得性耐药几乎不可避免，耐药后的精准治疗仍是未被满足的临床需求。HER2扩增是EGFR-TKI获得性耐药的重要旁路信号通路激活机制，发生率约为3%-5%。针对可靶向的耐药靶点，双靶联合被认为是优选策略。本文报道了一例三代EGFR-TKI进展后出现HER2高水平扩增合并HER2过表达的老年女性患者，采用三代EGFR-TKI伏美替尼联合抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗后，肿瘤快速缩小且疗效持久，二线无进展生存期（PFS）超过1年。该病例为EGFR-TKI耐药后HER2过表达/扩增人群应用EGFR-TKI联合HER2 ADC方案提供了可行的临床参考。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属中山医院张勇教授解析该病例诊疗过程及获益于联合方案潜在科学依据。
呼吸科肺癌与介入亚专科副主任
中华医学会呼吸分会介入呼吸病组委员
中国医师协会呼吸分会研究工作委员会委员
中国医师协会内镜分会呼吸内镜委员会青年委员
中国抗癌协会个案管理、小细胞肺癌、肿瘤免疫治疗专委会委员
中关村智慧医工交叉协会肺部肿瘤精准诊疗专委会主委
中国医药生物技术协会基因检测技术分会委员
中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会常委
中国初级卫生保健基金会肺癌生物标志物公益基金会管理委员会委员
中国老年学和老年医学会呼吸分会委员
上海市医学会呼吸分会肺癌学组委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜委员会委员
上海市抗癌协会内镜分会会员
专业方向肺癌的分子机制和肺结节的微创介入治疗
EGFR-TKI耐药后伴HER2变异NSCLC的治疗挑战与机制探讨
EGFR突变NSCLC伴随HER2蛋白表达在临床中较少被关注到，可能提示更差的预后。HER2-CS研究结果显示，HER2蛋白阳性（IHC 2+/3+）的EGFR突变患者接受EGFR-TKI治疗的失败时间（TTF）显著短于阴性患者（13.3个月 vs 19.1个月）[1]。针对此类患者，目前临床主要采用EGFR-TKI作为一线治疗方案。
三代EGFR-TKI是目前EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗选择，但获得性耐药几乎不可避免。针对旁路信号激活（如MET、HER2等）引起的获得性耐药，同时阻断EGFR与旁路信号的“双靶联合”在机制上具有合理性。然而，针对HER2靶点的精准治疗目前仍缺乏前瞻性研究证据，临床现阶段多采用化疗或四药联合等通用的后线方案。从分子机制来看，HER2基因编码ERBB2受体酪氨酸激酶，该激酶通常以单体形式存在，或在缺乏特定配体的情况下与EGFR等受体形成异源二聚体，进而通过持续激活下游MAPK和PI3K信号通路，驱动肿瘤细胞对EGFR-TKI产生耐药[2]。
近年来，ADC在多个瘤种中取得了突破性进展。其利用单克隆抗体特异性结合肿瘤细胞表面的HER2抗原，被内化进入细胞后，其连接子在溶酶体中被切割，释放出高效载荷杀伤肿瘤细胞；同时，还能通过旁观者效应杀伤周围邻近的异质性肿瘤细胞。凭借这种独特的作用机制，ADC有望成为克服HER2变异介导EGFR-TKI获得性耐药的极具前景的治疗策略。
病例分享 | 三代EGFR-TKI进展后HER2高扩增/过表达患者采用TKI+ADC，肿瘤快速显著缩小，二线PFS超1年
患者基本信息、初诊与分子特征
老年女性，2023年7月因咳嗽就诊。胸部CT及气管镜活检确诊为右肺腺癌伴多发纵隔淋巴结转移，临床分期为IIIC期（不可手术）。40基因NGS检测示：EGFR 21号外显子L858R突变，同时伴有ERBB2扩增，基线基因拷贝数（GCN）6.99。
图1 影像学检查、基因检测结果
一线靶向治疗联合局部治疗
考虑患者肿瘤负荷较大，首先给予三代EGFR-TKI奥希替尼诱导治疗。2个月后复查评估为疾病稳定（SD），肿瘤有所缩小。提示肿瘤存在双靶点时单靶点抑制的疗效可能受限。
为加强局部控制，经多学科团队讨论后加入针对胸部原发灶及纵隔淋巴结的根治性放疗，之后继续以奥希替尼维持治疗。
图2 放疗后影像学检查结果
2024年11月，患者原发灶再次增大伴CEA升高，其余靶病灶保持稳定。随即便对原发灶行放射性粒子植入术，术后病灶再次缩小，同时予以伏美替尼继续维持治疗。通过EGFR-TKI诱导治疗结合两次局部巩固治疗，患者的一线治疗及局部控制成功将PFS延长至2年。
耐药再活检与二线联合方案
2025年7月，随访CT发现患者右侧肾上腺病灶，增强强化，考虑为转移。为明确耐药机制，行肾上腺病灶穿刺活检。病理检测示腺癌转移，分子检测示：EGFR 21号外显子L858R突变持续存在，NGS检测HER2扩增GCN高达117.53，FISH检测确认HER2扩增，HER2/CEP17比值为13.9，免疫组化结果显示HER2过表达（IHC3+，100%）。
图3 耐药后的基因检测、FISH检测、免疫组化结果
经MDT讨论后，予以患者伏美替尼联合T-DXd的二线方案。联合治疗1个月后复查，肾上腺转移灶即显著缩小，达到部分缓解（PR），血清CEA显著下降。截至2026年7月，肾上腺病灶基本消失，肺部原发灶持续维持PR，二线PFS＞1年。治疗期间仅出现轻度肝功能异常，经保肝药物治疗后恢复。
图4 影像学评估显示肾上腺病灶显著缩小，达到PR
讨论与小结
本例患者的诊疗过程对EGFR-TKI耐药后的精准管理带来多重启示：
① 诊断验证与克隆演进：多平台联合揭示旁路耐药机制
NSCLC中HER2扩增、突变与蛋白过表达的一致性较差，单一检测手段容易导致漏检。HER2扩增是EGFR-TKI获得性耐药的重要旁路机制之一，但少有研究同步评估其蛋白过表达；而HER2高水平扩增（GCN≥6）往往预示蛋白过表达，代表着可从T-DXd获益的独特亚型[3]。本例患者经过三代EGFR-TKI的治疗，HER2基因拷贝数从基线6.99激增至耐药后117.53，直观展现了HER2扩增亚克隆演变为主导耐药克隆的过程。通过“NGS+FISH+IHC”多平台联合检测：NGS确证GCN 117.53、FISH验证HER2/CEP17比值13.9、IHC确证HER2蛋白过表达（IHC3+），该病例验证了耐药后再次活检的价值，也为后续的精准治疗提供了可靠的诊断依据。
② 治疗策略与循证支持：TKI协同ADC精准有效克服耐药
临床前研究表明，EGFR-TKI暴露可诱导药物持久细胞（DTP）出现HER2过表达，联用T-DXd或可特异性清除该亚群[4]。针对耐药后EGFR L858R持续存在且伴HER2高表达/扩增的状况，该临床团队在伏美替尼基础上加用T-DXd，实现了对原发驱动基因与旁路激活肿瘤细胞克隆的双重抑制，促成了快速深度的肿瘤退缩。2026 WCLC大会上公布的真实世界研究亦为此提供了循证依据[5]：在奥希替尼进展后伴获得性HER2变异的17例NSCLC患者中，接受HER2靶向治疗（9例，5例接受T-DXd联合奥希替尼、2例接受T-DXd）较未接受靶向治疗组（8例）患者显示出数值上更优的TTF（9.4 vs 4.2个月）与OS（31.2 vs 15.5个月）结果。其中接受T-DXd（单药或联合）患者的ORR达14.3%、DCR达100%，数值上高于未接受T-DXd的患者（ORR 0%，DCR 50.0%），且安全性良好（3级TRAE仅20.0%）。结果表明了该联合策略克服三代EGFR-TKI耐药的潜在临床价值。
张勇教授：精准识别耐药靶点，TKI+ADC为EGFR-TKI耐药后HER2变异患者开辟新路径
三代EGFR-TKI的一线应用显著改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后，但随之而来的耐药后治疗仍然是临床诊疗关注的重点。除MET通路外，HER2变异介导的旁路信号激活机制具有异质性与复杂性，是目前临床治疗的难点之一。
在明确耐药靶点后，本病例二线采用“TKI+ADC”联合方案，实现了肿瘤的快速退缩与持久缓解，二线PFS超过1年。此外，一线治疗期间针对原发灶适时采取放疗与粒子植入等局部干预，有效延缓了疾病进展，也是患者全病程PFS达到近3年的关键因素。总体而言，本病例为临床诊疗提供了新思路：针对HER2高水平扩增或HER2过表达的EGFR-TKI耐药后患者的治疗，在MDT讨论及医患共同决策下，采取积极的“TKI+ADC”联合治疗有望为患者带来显著的肿瘤缩小和持久的生存获益。
在临床前和临床研究方面，今年WCLC大会上公布结果的一项研究显示，HER2过表达是EGFR-TKI耐药后的重要旁路机制。EGFR-TKI治疗后肿瘤HER2表达变化显著高于免疫化疗（47.9% vs 27.8%）；有33.3%的基线HER2阴性患者耐药后转为阳性，无经典耐药突变（如T790M/C797S）患者的转阳率高达39.1%。结果提示，EGFR-TKI耐药后重新活检评估HER2状态对后线治疗极具指导价值。而DESTINY-Lung01/03研究表明，德曲妥珠单抗在HER2过表达（IHC3+/2+）晚期NSCLC患者中具有优异的疗效与安全性。基于此，德曲妥珠单抗已获得FDA加速批准用于经治HER2过表达（IHC 3+）晚期实体瘤（包括NSCLC）患者的治疗。在该领域，德曲妥珠单抗还是唯一获得NCCN指南推荐用于经治HER2过表达（IHC3+）NSCLC患者的ADC。以上循证依据为临床进一步探索“TKI+ADC”联合治疗模式提供了基础，期待未来的前瞻性研究进一步验证“TKI+ADC”的疗效与安全性，从而为优化EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的精准治疗提供新选择。
排版编辑：肿瘤资讯-ZIka
[1]Ohashi K, Ninomiya K, Yoshioka H, et al. Impact of HER2 expression on EGFR-TKI treatment outcomes in lung tumors harboring EGFR mutations: A HER2-CS study subset analysis. Lung Cancer. 2020 Dec;150:83-89. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.09.024.
[2]Zhou, X., Zeng, L., Huang, Z., et al.Strategies Beyond 3rd EGFR-TKI Acquired Resistance: Opportunities and Challenges. Cancer Med, 14: e70921. https://doi.org/10.1002/cam4.70921.
[3]Odintsov I, Makarem M, Nishino M, et al.Prevalence and Therapeutic Targeting of High-Level ERBB2 Amplification in NSCLC. J Thorac Oncol. 2024 May;19(5):732-748. doi: 10.1016/j.jtho.2023.12.019.
[4]Osimertinib treatment increases expression of HER2 and combination treatment with trastuzumab deruxtecan,a HER2-directed antibody-drug conjugate, enhances its efficacy in PDX models of EGFR mutant non-small cell lung cancer.2025 WCLC.
[5]Tao Li, Chang Liu, Xiao Liu,et al.EP10.04: A Multicenter, Real-World Data Analysis of T-DXd Efficacy in Acquired ERBB2 Alterations After Resistance to Osimertinib.
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