多发性骨髓瘤（MM）是临床常见的血液系统恶性肿瘤，骨病变是其最具特征性的临床表现之一。溶骨性骨破坏不仅会导致骨痛、病理性骨折、脊髓压迫等一系列骨相关事件（SRE），显著降低患者生存质量，更与疾病的不良预后直接相关。随着新型治疗手段不断涌现，患者生存期已得到显著延长，骨病的全程规范化管理也愈发成为临床关注的核心议题。由于该病早期症状隐匿、临床表现复杂多样，近半数患者以骨骼症状为首发表现首诊于骨科，临床误诊、漏诊率居高不下，诊疗延迟现象较为普遍。从早期临床征象的精准识别、标准化诊断流程的建立，到骨保护治疗的全程规范实施，始终是MM临床管理的重点与难点。本期【肿瘤资讯】特邀首都医科大学附属北京朝阳医院刘爱军教授，围绕多发性骨髓瘤骨病（MBD）的临床特征、诊断路径与全程骨保护策略展开系统解读，为临床规范化诊疗提供清晰的实践思路。
首都医科大学附属北京朝阳医院
中国医药教育协会止血与血栓分会副主委
中国医药教育协会骨髓瘤分会常委
中国民族卫生协会医疗新技术合作发展分会常委
中国女医师协会药学专委会常委, 血液专委会骨髓瘤学组常委
北京中西医结合分会血液专委会副主委，
北京围手术期医学研究会血液专委会副主委
北京整合医学协会血液专委会常委
北京癌症防治协会止血与血栓分会常委
北京健康促进会血液肿瘤精准诊疗专委会常委
2015-2016年美国弗吉尼亚联邦大学肿瘤研究所访问学者
研究领域：血液肿瘤，特别是浆细胞肿瘤，肿瘤与出凝血
第一或通讯作者在JHO，BR等杂志发表SCI、核心期刊论文五十多篇，副主编/参编专著/教材 8部
荣获中国医药教育协会科技创新奖一等奖(第二完成人)
《CAR-T治疗骨髓瘤临床路径与毒副作用管控》团体标准主要编制
临床识别：多发性骨髓瘤骨病的特征表现与鉴别要点
刘爱军教授：MM是临床常见的血液肿瘤，临床表现复杂多样，早期症状较为隐匿，多数患者无明显自觉症状，临床误诊率较高，临床常见症状可概括为CRAB症状，分别对应高钙血症、肾功能不全、贫血与骨病四大类表现。
高钙血症由骨质溶解引发血钙升高所致，轻症患者可出现疲劳、便秘等症状，重症患者可伴随恶心、呕吐等胃肠道症状，严重者可出现意识模糊、嗜睡甚至昏迷。
MM患者常伴随血清轻链水平升高，大量游离轻链可堵塞肾小管，进而引发肾功能不全。肾功能不全是MM常见并发症，约半数患者存在肾脏损害，临床表现多不典型，部分患者可出现泡沫尿，多数患者无明显自觉症状；随肾损害进展，可出现夜尿增多、下肢水肿等表现，严重者进展为肾功能不全。多数患者出现肾功能不全时，疾病已存在较长时间。
贫血为MM第三类典型表现，因骨髓内肿瘤细胞增殖抑制红系造血所致，患者可出现乏力、头晕、面色苍白、心慌等全身症状，累及心脏、神经、胃肠道等多个系统。
骨病是MM最常见的临床表现，约80%的患者存在骨相关症状，其中骨痛最为多见，由骨质破坏引发，疼痛部位以脊柱与扁骨为主。胸椎、胸背部、腰部、骨盆、肋骨、胸骨等部位出现疼痛时，需高度警惕MM可能。颅骨也是MM常见的受累部位，但颅骨病变引发疼痛的情况较为少见，因此骨髓瘤骨痛最常发生于脊柱与扁骨。严重骨损伤患者可出现病理性骨折，脊柱病变还可引发脊髓压迫等SRE，临床需与原发性骨肿瘤、骨关节病、骨质疏松症等疾病相鉴别。
老年人群骨痛症状较为高发，多数患者因骨骼症状首诊于骨科，其中相当比例的骨痛由MBD引发，疼痛部位集中于脊柱、骨盆、肋骨、胸骨等区域。MM较少累及长骨，但并非绝对不会受累，若影像学检查发现长骨存在骨质破坏灶，同样需考虑MM可能。
出现骨骼疼痛时，需警惕MM致病可能，建议至血液科就诊排查。骨科临床医师需充分认识MBD的可能性，对骨痛、骨质疏松、病理性骨折患者完善M蛋白筛查；若检出M成分，需高度怀疑MM，此类患者未必需要接受骨科手术，内科治疗多可有效控制病情。
规范诊疗：多学科协作下的骨病诊断路径优化
刘爱军教授：参考国内外指南推荐，疑似MM患者应优先至血液科接受规范检查，涵盖骨髓检测、M蛋白检测与影像学评估三大类。确诊MM的患者，通过现有规范的全身治疗手段，多数可避免外科手术干预。
存在骨痛或骨损害的患者，首先需完善M蛋白相关筛查，检测项目包括免疫固定电泳、血清蛋白电泳、血清游离轻链、尿免疫固定电泳、尿轻链定量，同时需完善血常规、血生化等常规血清学检测，评估血钙、肾功能、球蛋白等指标水平。
除M成分检测外，骨髓检查为MM诊断的核心环节。浆细胞的恶性增殖主要发生于骨髓内，异常增殖的浆细胞可分泌M成分，并释放破坏骨骼的生物活性物质。骨髓穿刺为疾病确诊的关键手段，通过骨髓形态学、流式细胞学检测可明确克隆性浆细胞比例，结合荧光原位杂交（FISH）、二代测序技术可评估高危遗传学异常。骨髓活检在MM诊断中同样具有重要价值，诊断标准明确，骨髓形态学与流式检测提示克隆性浆细胞比例≥10%，或骨髓活检证实存在浆细胞瘤，均可作为确诊的核心依据。
为全面评估肿瘤增殖对骨骼及软组织的损伤程度，需完善全身影像学评估，优先选择正电子发射计算机断层显像（PET-CT）或全身磁共振成像（MRI），明确全身骨骼损害病灶与软组织浆细胞瘤的分布及数量。完成全套检查明确诊断后，即可启动MM全身治疗，并同步开展骨病针对性治疗。
由于MM患者多以骨痛为首发症状，首诊科室常为骨科，临床易误诊为原发性骨肿瘤或肿瘤骨转移。已接受脊柱手术的患者，术后需经历恢复期，且部分患者术后骨痛缓解效果不佳，椎体成形术与病理性骨折固定术均存在此类情况。若通过内科全身治疗有效控制骨病变与浆细胞瘤，多数患者可避免手术干预。因此，对于骨病症状突出、具备手术指征的患者，需由血液科与骨科、骨肿瘤科共同评估，探讨手术与全身治疗的衔接方案，明确治疗先后顺序，通过多学科会诊制定最优诊疗策略，最大化骨骼疾病控制效果。
既往多项研究显示，术后伤口愈合延迟、感染等并发症问题，易导致手术与全身治疗衔接不畅，最终骨病控制效果不佳的患者占比并不低。因此，手术与全身治疗的有序衔接至关重要，且部分患者可通过规范有效的全身治疗避免外科手术。结合既往研究证据与临床实践经验，针对疑似MM的骨病、骨痛患者，应首先联合血液科完成相关筛查，通过内外科协作的高效诊疗模式，保障MBD患者获得最优诊治方案。
全程管理：骨保护治疗的药物选择与安全规范
刘爱军教授：MBD是MM疾病管理的核心内容，全程管理理念在MM整体诊疗中具有重要地位。临床需在全身抗肿瘤治疗的基础上，同步开展骨病的规范诊疗。目前学界普遍认为，MM确诊时骨骼损伤已同步存在，所有患者发病时均伴随骨病改变，仅严重程度存在个体差异。多数患者可出现骨痛、骨质破坏灶，部分可发生病理性骨折；部分患者磁共振成像可见弥漫性骨髓信号异常，同样为MBD的表现，仅病变程度较轻，无需接受高强度干预。
国内外指南均明确推荐，活动性MM确诊后需同步启动骨病治疗。临床常用骨保护药物包括第三代双膦酸盐类药物唑来膦酸与RANKL抑制剂地舒单抗。两类药物各有特点，整体疗效相近；其中唑来膦酸为静脉输注剂型，门诊应用存在一定不便，地舒单抗为皮下注射剂型，给药更为便捷，更适合门诊诊疗场景。两类药物均推荐每月给药1次，指南建议确诊后规范用药时长为2年。
两类骨保护药物的不良反应谱相近，颌骨坏死为最受关注的不良事件，其发生多与口腔卫生状况不佳相关。治疗全程需做好口腔护理与感染预防，其中规范使用牙线清洁牙缝食物残渣、降低口腔感染风险，预防颌骨坏死。
两类药物均有大型III期临床研究支持其临床应用，研究结果显示，地舒单抗在延迟首次SRE发生时间方面的疗效非劣于唑来膦酸，皮下注射剂型可达到与静脉制剂相当的骨保护效果。无进展生存期（PFS）数据显示，地舒单抗联合治疗组中位PFS可达46.1个月，显著优于唑来膦酸组。此外，肾功能不全患者使用地舒单抗无需调整剂量，而唑来膦酸需密切监测肾功能，肾功能不全患者需调整剂量甚至禁用。两类药物治疗过程中均可能引发低钙血症，其中地舒单抗相关低钙血症发生率相对更高。因此骨保护治疗期间，需充分补充钙剂与维生素D，定期监测血钙与血清维生素D水平，在保障骨保护治疗效果的同时，降低不良事件发生风险。
总结
MBD的诊疗是一项覆盖疾病全周期的系统工程，需贯穿“早识别、准诊断、长管理”的核心逻辑。临床层面需强化跨科室的疾病认知，对以骨痛、骨质疏松、病理性骨折就诊的患者主动开展M蛋白筛查，从源头减少误诊与诊疗延迟；诊断阶段需完善M蛋白检测、骨髓评估与全身影像学检查的标准化流程，通过血液科与骨科等科室的多学科协作，合理制定内外科治疗衔接方案，避免不必要的手术干预。在骨保护治疗层面，需严格遵循国内外指南推荐，在确诊活动性MM后即刻启动骨保护治疗，结合患者肾功能状态、给药便利性等因素个体化选择唑来膦酸或地舒单抗，保障至少2年足疗程规范用药的同时，做好颌骨坏死、低钙血症等不良事件的预防与全程监测。在患者生存期不断延长的当下，推动骨病诊疗的规范化、全程化落地，将是进一步改善患者生存质量、提升长期预后的核心方向。
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